AI voorspelt eiwitstructuur

Beeld: DeepMind

Het is één van de grote uitdagingen in de moleculaire biologie: doorgronden hoe eiwitten zichzelf opvouwen tot een complexe driedimensionale structuur. Belangrijk, want het is die structuur die de functie van een eiwit bepaalt. DeepMind, een Brits AI-bedrijf dat in 2014 werd overgenomen door Google, is erin geslaagd om eiwitstructuren met zijn algoritme AlphaFold accuraat te voorspellen.

‘Een eiwit bestaat uit een lineaire keten van aminozuren die zichzelf opvouwt tot een unieke 3D-structuur’, verduidelijkt Jan Steyaert die aan het Vlaamse Instituut voor Biotechnologie (VIB) en de VUB het centrum voor Structurele Biologie leidt. ‘Net zoals een motor perfect in elkaar moet zitten om te werken, moeten alle atomen in een eiwit een precieze positie innemen. Als je de structuur van een eiwit kent, kan je begrijpen hoe het werkt.’

Die kennis is beperkt. Van de ongeveer 200 miljoen gekende eiwitten in allerlei levensvormen, is voor slechts circa 170.000 de structuur gekend. ‘Zelfs van de eiwitten in het menselijk lichaam kennen we slechts voor één derde de structuur’, zegt Steyaert. Tot dusver probeerden wetenschappers de structuur van eiwitten experimenteel te achterhalen. Dat kan door de eiwitten met X-stralen te bestralen en uit de verstrooiing van de stralenbundel de structuur af te leiden, een complex en tijdrovend proces, dat niet altijd slaagt. ‘De spelregels die gelden bij de vertaling van een lettercode in een 3D-structuur, hebben we nog niet kunnen achterhalen’, zegt Steyaert. ‘Als AI daar nu in slaagt, is dat een grote doorbraak.’

Niet langer blindvaren

DeepMind nam deel aan CASP (Critical Assessment of Structure Prediction), een tweejaarlijkse wedstrijd eiwitstructuren voorspellen. De wetenschappers trainden hun algoritme met de aminozuursequenties en structuren van bekende eiwitten. Tijdens de wedstrijd krijgen de deelnemers eiwitten voorgeschoteld waarvan de structuur heel recent is ontrafeld en nog wordt geheim gehouden. Hun voorspellingen worden vervolgens naast de experimenteel bepaalde structuur gelegd. Daarbij kijkt een jury naar het aantal aminozuren dat binnen een bepaalde afstand van de werkelijke positie ligt. Dat levert een score op van 0 tot 100, waarbij een score van 90 en meer neerkomt op een goede overeenkomst met de werkelijke structuur. AlphaFold klopte een honderdtal andere teams en haalde een mediane score van 92,4. ‘Een game changer’, vertelt de Amerikaanse bioloog Adrei Lupas aan Nature. Het algoritme achterhaalde de structuur van een eiwit waar Lupas’ team al tien jaar de tanden op stukbeet. ‘Dit zal onderzoek en de geneeskunde veranderen.’

Twee voorbeelden van eiwitstructuren. De voorspelling van AlphaFold (blauw) komt grotendeels overeen met het experimentele resultaat (groen).

Ook Steyaert is enthousiast. ‘Elk geneesmiddel werkt in op een bepaald eiwit door erop te binden zoals een sleutel op een slot past. Vaak kennen we wel het gewenste doelwit, maar niet de structuur van dat eiwit. Zonder structuur varen we blind en moeten we willekeurig duizenden tot miljoenen chemische sleutels proberen tot we er eentje vinden die past. Kennen we de structuur van het doelwit wel, dan kunnen we sneller en goedkoper een sleutel vinden omdat we weten hoe het slot eruit ziet.'

Geen Sinterklaas

DeepMind laat weten dat het zijn systeem graag ter beschikking wil stellen van onderzoekers en bekijkt hoe dat het beste kan. Volgens biotechnoloog Lennart Martens (UGent/VIB) hoeven we ons geen al te grote illusies te maken. ‘Ik verwacht niet dat ze dit zomaar zullen delen of eiwitstructuren online zullen gooien. Het blijft natuurlijk een bedrijf en hier is heel veel geld mee te verdienen. Ze zullen wellicht weinig bezwaar hebben tegen het gebruik van hun algoritme voor onderzoek met weinig direct commercieel belang, en misschien een uitzondering maken voor onderzoek naar weesziekten. Maar ik vermoed dat ze hun diensten voornamelijk zullen verkopen aan farmabedrijven, die zo sneller medicijnen kunnen ontwikkelen. Veel zal afhangen van hoe lang DeepMind hierin de beste kan blijven, maar ik vrees dat ze niet meteen Sinterklaas zullen spelen.’