Activatie van één gen zet herstel van hart in gang

Hartziekten zijn wereldwijd de belangrijkste doodsoorzaak. Een van de problemen daarbij is dat volwassen menselijke hartspiercellen na de geboorte stoppen met delen, waardoor je hart de hartspiercellen die verloren gaan na een hartaanval of hartfalen niet kan vervangen.

Hina Chaudhry, directeur Cardiovasculaire Regeneratieve Geneeskunde aan de Icahn School of Medicine op Mount Sinai, zocht samen met haar team of ze het vermogen van het hart om zichzelf te regenereren kon herstellen, door gebruik te maken van een natuurlijk proces dat in de baarmoeder de deling van hartspiercellen mogelijk maakt.

Ze richtte zich daarbij op gen cycline A2 (CCNA2) dat bij mensen na de geboorte wordt uitgeschakeld. Het idee daarachter was dat het weer inschakelen van het gen nieuwe, functionerende hartcellen kan aanmaken en het hart kan helpen zichzelf te herstellen van letsel door bijvoorbeeld een hartaanval of hartfalen.

Ze bouwde een met mensen compatibele virale vector (een gemodificeerd virus dat wordt gebruikt als vervoermiddel om genetisch materiaal in cellen te brengen) die het CCNA2-gen naar de hartspiercellen kon brengen. Ze testte dat in het lab op levende volwassen menselijke hartcellen van drie gezonde harten van donoren van 21, 41 en 55 jaar oud.

Functioneel

De onderzoekers gebruikten time-lapse-beeldvorming om op te volgen wat er gebeurde met de hartcellen met het geactiveerde CCNA2-gen. Ze zagen dat de cycline A2-therapie ervoor zorgde dat de menselijke cellen van de 41- en 55-jarige harten zich gingen delen. Dat de cellen uit het hart van een 21-jarige donor geen verandering vertoonden bij toediening van de CCNA2-therapie, kwam overeen met eerdere studies die aantoonden dat jongere harten zich nog kunnen herstellen en dat hun cellen zich nog kunnen delen zonder de stimulus van CCNA2.

Van links naar rechts: de cel in het eerste frame is afkomstig van een 55-jarig donorhart. De volgende afbeelding toont de cel na ontvangst van Cycline A2, waarna kort daarna de celdeling plaatsvindt. De derde afbeelding toont dezelfde cel die op het punt staat zich te splitsen in twee dochtercellen. De laatste afbeelding is het eindresultaat van die deling, waarbij de cel in afbeelding één zich nu volledig heeft gesplitst in twee cellen. Bron: Mount Sinai Health System

Een belangrijke bevinding was dat de dochtercellen – de cellen die ontstaan waren na de celdeling – hun structurele eiwitten en normale calciumactiviteit behielden, wat erop wijst dat ze functioneel blijven. Verdere analyse toonde aan dat CCNA2 hartcellen helpt om kortstondig de klok terug te draaien door bepaalde groeigenen te reactiveren, zodat ze zich kunnen delen en het hart kunnen herstellen. Opvallend is ook dat dit proces de cellen niet onvolgroeid maakt of de schadelijke verdikking van hartweefsel veroorzaakt die bij ziekte wordt waargenomen.

De studie bouwt voort op het baanbrekende onderzoek van Dr. Chaudhry uit 2014, waarin haar team als eerste ter wereld het hart van een varken na een hartaanval wist te regenereren door CCNA2 te reactiveren. De nieuwe studie verschuift de aanpak van hartproblemen van het beheersen van symptomen naar het daadwerkelijk herstellen van het menselijk hart.

De onderzoekers willen op basis van hun onderzoek een therapie ontwikkelen waarmee het hart zichzelf kan genezen na een hartaanval of hartfalen, waardoor er minder harttransplantaties of mechanische hulpmiddelen zoals geïmplanteerde hartapparaten nodig zijn. De eerstvolgende stap is het aanvragen bij de FDA van de goedkeuring om klinische proeven te starten met CCNA2-therapie bij patiënten met hartziekten.