Eerste 3D-beelden van de implantatie van menselijke embryo's onthullen nieuwe details over het proces

Beeld: Confocaal microscopiebeeld van een negen dagen oud menselijk embryo. Specifieke eiwitten en celstructuren zijn in de afbeelding gekleurd: OCT4 (groen), dat verband houdt met embryonale stamcellen; GATA6 (magenta), dat verband houdt met vroege weefselvorming; DAPI (blauw), dat het DNA in de kernen markeert; en phalloidin (rood), dat het actine-cytoskelet zichtbaar maakt. De schaalbalk komt overeen met 100 µm. - Instituut voor Bio-engineering van Catalonië (IBEC)

Onderzoekers hebben de allereerste realtime, driedimensionale beelden en video's gemaakt van een menselijk embryo dat zich innestelt in collageen dat is ontworpen om baarmoederslijmvlies na te bootsen – een cruciale fase in de voortplanting. De beelden, die in levendige details laten zien hoe embryo’s duwen en trekken om zich in de baarmoeder in te nestelen, kunnen volgens de wetenschappers leiden tot verbeteringen in de technieken voor in-vitrofertilisatie (IVF).

‘Dit stelt ons in staat om behandelingen te ontwikkelen die specifiek gericht zijn op implantatie, wat het grootste obstakel is bij de menselijke voortplanting’, zegt Samuel Ojosnegros, bio-ingenieur aan het Barcelona Institute of Science and Technology in Spanje en medeauteur van de nieuwe studie, die is gepubliceerd in Science Advances.

Vijf dagen nadat een embryo kunstmatig is bevrucht, moeten vruchtbaarheidsspecialisten het in het lichaam implanten zodat het kan blijven groeien. ‘Wat er tussen de transfer en de eerste echografie enkele weken later gebeurt, is een black box’, zegt Ojosnegros, die ook medeoprichter is van het biotechbedrijf Serabiotics. Implantatiefalen is een van de belangrijkste oorzaken van onvruchtbaarheid – tot 60 procent van de miskramen vindt plaats tijdens dit proces.

De eerste succesvolle kweek van menselijke embryo's na de implantatie werd in 2016 aangetoond in een petrischaal in een laboratorium, maar Ojosnegros en zijn team wilden zien hoe dit proces eruit zou zien in 3D-weefsel dat meer leek op dat van de baarmoeder.

Hiervoor ontwierp het team een speciaal ex vivo-systeem van gel en collageen – een eiwit dat in het baarmoederslijmvlies voorkomt – en gebruikte het embryo's die waren gedoneerd door mensen die een kunstmatige voortplantingsprocedure hadden afgerond. Het systeem werkt, zegt Ojosnegros, omdat het netwerk van collageenvezels op moleculair niveau aan het embryo signaleert dat dit een natuurlijke matrix is.

Met behulp van geavanceerde 3D-microscopen legden de onderzoekers het proces in de loop van de tijd vast. Door de minuscule bewegingen in de vezels van de gel te volgen, konden ze precies in kaart brengen waar en hoe sterk de embryo’s eraan trokken. De onderzoekers deden hetzelfde met muizenembryo's om de bewegingspatronen te vergelijken.

De beelden lieten zien dat menselijke embryo's een netwerk van kleine trekkrachten genereren die door de baarmoeder golven. Ze graven zich vanaf één kant in het omliggende weefsel in en creëren zo meerdere kleine trekkrachtpunten die het slijmvlies in alle richtingen trekken. Muizenembryo's verspreiden zich daarentegen meer over het oppervlak en trekken voornamelijk langs twee of drie sterke lijnen.

Beeld: Embryo verdicht zich en dringt door in het baarmoederslijmvlies. Klik op deze link voor het filmpje. Credit: Sarah Moreira Castro

Toen de onderzoekers externe spanning op de matrix uitoefenden door er met een pincet aan te trekken, merkten ze op dat de embryo's zich naar die gebieden heroriënteerden. De wetenschappers suggereren dat microcontracties het embryo naar de optimale richting in de baarmoeder leiden om zich daar in te nestelen. ‘Wij denken dat het embryo deze microcontracties gebruikt om zichzelf naar de bloedvaten en de voedingsstoffen te leiden die het nodig heeft’, legt Ojosnegros uit, eraan toevoegend dat er meer onderzoek nodig is om deze hypothese te bevestigen.

Zowel in experimenten met muizen als met mensen bleken de kracht en het patroon van deze krachten verband te houden met de gezondheid van het embryo, wat betekent dat embryo's die minder trokken minder kans hadden om zich met succes in het weefsel in te nestelen. Het in realtime observeren van de innesteling in een 3D-model is een ‘kwantumsprong’ vergeleken met de tweedimensionale observaties die al bestaan, zegt ontwikkelingsbioloog Claudia Spits van de Vrije Universiteit Brussel, die niet bij het onderzoek betrokken was. Het is uiterst moeilijk om een embryo onder deze omstandigheden in leven te houden, zegt ze. ‘Wat je in een video van 10 seconden ziet, is het resultaat van jarenlang werk om deze [omstandigheden] te creëren zodat het embryo kan overleven.’

Beeld: Twee embryo's die zich in de baarmoeder innestelen. Klik op deze link voor het filmpje. Credit: Sarah Moreira Castro

‘Deze studie vormt de basis om de dynamiek van implantatie in ongekend detail te onderzoeken’, zegt Magdalena Żernicka-Goetz, ontwikkelingsbioloog aan het California Institute of Technology, die niet bij het onderzoek betrokken was. De bevindingen vormen een aanvulling op het groeiende aantal publicaties over observaties van de menselijke postimplantatie die de afgelopen negen jaar zijn verschenen, zegt ze, en ‘deze studies zijn een spannende stap voorwaarts in het begrijpen van een fase van de menselijke ontwikkeling die lange tijd voor het oog verborgen is gebleven’. Żernicka-Goetz merkt op dat er nog verder onderzoek nodig is om te vergelijken hoe embryo's zich gedragen op verschillende ‘baarmoederachtige’ platforms, om te zien of de ontwikkelingstrajecten verschillen.

De matrix die door het team van Ojosnegros is ontwikkeld, is niet bedoeld voor in-vitrofertilisatieprocedures, maar kan een waardevol hulpmiddel zijn voor farmaceutische bedrijven en laboratoria die serums of verschillende soorten embryo's testen. ‘Door te beginnen met het begrijpen van hoe het embryo zich gedraagt, kunnen we gaan nadenken over de toekomstige mogelijkheid om gezonde embryo's te selecteren of embryo's die beter in staat zijn om zich in te nestelen’, zegt Ojosnegros. Spits blijft sceptisch over die bewering, omdat het repliceren van deze technologie in andere laboratoria een grote uitdaging zou kunnen zijn. Maar ze zegt dat de resultaten een ‘grote stap voorwaarts’ zijn in de technologie die in de toekomst toepassingen zou kunnen vinden van zodra andere laboratoria in staat zijn om hun eigen 3D-implantaties uit te voeren.