Eindelijk beeld bij het verhaal van onze genen

Het is vrijdagavond. Na een lange werkweek plof je neer in een comfortabele bioscoopstoel met een groot pak popcorn in de hand. De lichten dimmen, het geroezemoes verstomt. Maar wanneer de film begint, merk je iets vreemds… het scherm blijft zwart. Je hoort muziek, gesprekken en geluidseffecten, maar je hebt geen idee waar alles zich afspeelt of wie er aan het woord is.

Het klinkt als een frustrerend filmavondje, maar het is jarenlang de realiteit geweest in biomoleculair onderzoek. We konden meten welke genen actief waren, het geluid, maar we konden niet zien waar dit gebeurde in het weefsel of wie er precies aan het woord was. We luisterden naar een verhaal zonder beeld.

Spatial transcriptomics is een geavanceerde techniek in de moleculaire biologie waarmee wetenschappers precies kunnen zien waar in een weefsel bepaalde genen actief zijn. De techniek geeft ons voor het eerst de mogelijkheid om genactiviteit te koppelen aan locatie. We zien welke genen actief zijn, maar ook waar in het weefsel dit gebeurt en zelfs in welke cellen. Het is alsof het bioscoopscherm plots oplicht en we het verhaal volledig tot leven zien komen.

Waarom werken rond RNA?

RNA is het script van ons bestaan. Dankzij nieuwe technologieën zoals spatial transcriptomics kunnen we dat script tegenwoordig niet alleen horen, maar ook zien in zijn volledige ruimtelijke context.

Om te begrijpen waarom RNA zo'n sleutelrol speelt in ons leven, moeten we eerst kijken naar twee andere hoofdrolspelers in de cel: DNA en eiwitten. DNA bevat de blauwdruk van ons lichaam en is opgebouwd uit vier chemische bouwstenen: A, C, G en T. RNA lijkt hier sterk op, maar gebruikt in plaats van T een andere bouwsteen: U. Via technieken zoals RNA-sequencing, kunnen we dit ‘alfabet’ letterlijk uitlezen en identificeren welke genen actief zijn. Maar, zonder ruimtelijke informatie kunnen we niet zeggen uit welke cellen deze informatie komt.

Maar wat betekent dit nu precies in de cel? Laten we het vergelijken met ons favoriete muziek- en podcastplatform: Spotify. Het DNA in een cel kun je zien als de volledige muziekbibliotheek, met miljoenen nummers en podcasts die je zou kunnen afspelen. RNA is dan de afspeellijst die je op dat moment hebt geselecteerd. En eiwitten? Dat is de muziek die daadwerkelijk in je hoofdtelefoon klinkt – de concrete uitvoering van wat je gekozen hebt.

Het bijzondere aan RNA is dat het voortdurend verandert. Terwijl de muziekbibliotheek, het DNA, onveranderd blijft, verschilt je afspeellijst, het RNA, van moment tot moment. Op dezelfde manier zal een cel andere RNA-moleculen aanmaken afhankelijk van de omstandigheden. Een cel die onder stress staat, een infectie bestrijdt of ontspoort door kanker, kiest andere genen om te activeren, en produceert dus andere eiwitten. Deze flexibiliteit maakt RNA zo interessant om te bestuderen. Van veel genen weten we inmiddels welke functie ze hebben. Daardoor kunnen we met RNA-sequencing onder meer nagaan of een therapie in kankercellen het gewenste effect heeft, zoals het activeren van genen die leiden tot celdood of het stoppen van celdeling.

RNA koppelen aan een locatie, hoe gebeurt dat

Als onderzoekers een bepaald orgaan of een tumor willen analyseren, kunnen we niet het volledige weefsel analyseren. In plaats daarvan gebruiken we een of meerdere kleine stukjes, biopten, die in flinterdunne plakjes van 0,01 mm dik worden gesneden. Deze plakjes brengen we aan op een microscopieglaasje. Maar deze microscopieglaasjes zijn niet zomaar een vlak stukje glas, ze zijn bedekt met miljarden kleine DNA-fragmentjes. Elk van deze fragmenten eindigt met een reeks T bouwstenen, en dat is belangrijk omdat de RNA-berichtjes die in onze cellen worden aangemaakt, eindigen met een reeks A bouwstenen. De T’s op het microscopieglaasje herkennen de A’s van het RNA en binden hieraan – een beetje zoals klittenband. Zo wordt elke RNA-molecule die uit het weefsel komt, gevangen op de exacte plek waar het lag.

Omdat elk DNA fragment op het microscopieglaasje ook een coördinaat bevat, kunnen we achteraf perfect reconstrueren welke RNA molecule op welke locatie zat binnenin het weefsel. Het resultaat? Een moleculaire kaart van het weefsel: we zien welke genen actief zijn en waar ze precies tot expressie kwamen. Alsof je niet alleen hoort wat iemand zegt, maar ook ziet wie en waar. Deze combinatie van informatie blijkt van grote waarde in het onderzoek naar bijvoorbeeld kanker. Dankzij spatial transcriptomics hebben onderzoekers bijvoorbeeld ontdekt dat hoe meer immuuncellen zich tussen de tumorcellen bevinden, hoe gunstiger de prognose voor de patient.

Welk prijskaartje hangt hieraan?

Zo’n geavanceerde techniek heeft natuurlijk ook een stevig prijskaartje. Voor commerciële varianten betaal je al snel enkele duizenden euro’s per plakje weefsel dat je wil onderzoeken. Dat is een serieuze investering, zeker als je meerdere stalen wil analyseren. Gelukkig wordt er in de academische wereld hard gewerkt aan betaalbare, innovatieve alternatieven. In het OncoRNALab aan de Universiteit van Gent werken we aan een spatial transcriptomics techniek die slechts één tiende van de prijs kost in vergelijking met commerciële varianten. Hierdoor kan geld bedoeld voor onderzoek beter ingezet worden.

Waarom is dit nu handig?

Spatial transcriptomics – uitgeroepen tot Methode van het Jaar in 2020 door het vakblad Nature – biedt een revolutionair nieuw perspectief op kanker. In plaats van enkel te meten welke genen actief zijn in een tumor, kunnen we nu ook exact bepalen waar in het weefsel dit gebeurt. Deze ruimtelijke precisie is cruciaal in kankeronderzoek, want een tumor is geen homogene massa. Het bestaat uit een complex ecosysteem van kankercellen, immuuncellen en ondersteunende weefsels, allemaal met hun eigen moleculaire signatuur.

Spatial transcriptomics laat onderzoekers toe om dit landschap in kaart te brengen en te begrijpen hoe cellen elkaar beïnvloeden, en waarom sommige therapieën wél of niet aanslaan. Met deze inzichten kunnen we gerichter diagnosticeren, nieuwe merkers tegen kanker ontwikkelen en potentieel zelfs gepersonaliseerde behandelingen ontwerpen. De impact op de oncologie is dan ook niet minder dan baanbrekend.