Eindelijk… de “Crohn-getuige”

De genetische vingerafdruk als Crohn-getuige

Dagelijks buikpijn. Weinig gebonden, bloederige, stoelgang. Vermoeidheid. Overal op zoek naar het dichtstbijzijnde toilet, om ongelukjes te vermijden. Angst voor een chirurgische ingreep of voor de nood aan een stoma. Dat is wat zo’n 40.000 mensen in ons land met chronische darmontstekingen, de ziekte van Crohn en een verwante aandoening, colitis ulcerosa, dagdagelijks in meer of mindere mate ervaren.  Er bestaan talloze werkzame en veilige medicijnen, maar geen enkel medicijn slaat aan in meer dan de helft van de patiënten. Daar zit je dan als dokter, “Ga ik voor baxter A, spuit B, baxter C,  de combinatie van baxter en spuit D, poeder E, pil F, suppo G of … ?”. Een moeilijke keuze met verstrekkende gevolgen voor de patiënt: onmiddellijk een goede kwaliteit van leven bij een doeltreffend medicijn, of maanden van pure ellende, continue klachten en werkverzuim tot er uiteindelijk een geneesmiddel blijkt aan te slaan.

Zoeken naar die ene test, de “Crohn-getuige”, die vooraf kan vertellen of een behandeling al dan niet succesvol zal zijn, lijkt als zoeken naar een speld in een hooiberg. Zeker omwille van de complexiteit van Crohn en colitis ulcerosa, waarbij zowel onze genen als de reactie van ons afweersysteem op onze darmflora en verschillende (on)bekende omgevingsfactoren een rol spelen in het ontstaan.

Mijn onderzoek bood de mogelijkheid om via geavanceerde technieken bij elke patiënt, vóór de start van zijn/haar behandeling, de genetische vingerafdruk gedetailleerd in kaart te brengen. Uit bloedstalen en stukjes ontstoken darmweefsel werd RNA, het biologische tussenstadium van DNA naar eiwit, geïsoleerd. De unieke lettersequenties van deze RNA-fragmenten werd afgelezen en verwerkt in bio-informatische analyses. Hierdoor konden we nagaan of bepaalde genen net meer of minder tot uiting kwamen in patiënten waarbij achteraf een bepaald medicijn bleek aan te slaan. Deze karakteristieke genpatronen, de genetische vingerafdruk, weerspiegelen dus de potentiële werkzaamheid van een bepaald medicijn.

Uniek maar toch identiek

Ondanks de verschillen in RNA-fragmenten tussen de meer dan 200 personen in onze studie, identificeerden we ook terugkerende, karakteristieke patronen in hun genetische vingerafdruk. Al snel werd duidelijk dat patroon X gelinkt kon worden aan de werkzaamheid van medicijn A en B (twee medicijnen met een zelfde werkingsmechanisme), terwijl patroon Y kon inschatten of medicijn C zou werken en patroon Z voorspellend bleek voor medicijn D.

Door isolatie van RNA uit bloed of darmweefsel voor de start van een behandeling, identificeren we met behulp van de computer de genetische vingerafdruk karakteristiek en voorspellend voor de werkzaamheid van een bepaald medicijn.

Sommige van deze patronen vonden we overigens enkel in darmweefsel terug, terwijl we andere uitsluitend in bloed aantroffen, en nog andere net in allebei. Vele patiënten verkiezen een simpele bloedtest boven een darmweefseltest. Daarom richtten we onze zoektocht naar de ideale Crohn-getuige op een betrouwbare test in bloed. Zo detecteerden we in de genetische vingerafdrukken een patroon dat met een betrouwbaarheid van 80% kon inschatten of medicijn A of B werkzaam zou zijn. Dit zelfde patroon informeert ons echter niet over de doeltreffendheid van medicijn C of D. Daarom zochten we bijkomend naar andere “Crohn-getuigen” die ons met hoge waarschijnlijkheid kunnen informeren of medicijn C of D een volwaardig alternatief bieden.

Een blik op de toekomst: integratie van informatie

Kunnen we de accuraatheid van onze voorspellingen nog verder verbeteren? Vermoedelijk wel! Indachtig de complexiteit van deze chronische darmaandoeningen, kunnen we onze voorspellende waarschijnlijkheid verder aanscherpen door naast de genetische vingerafdruk ook rekening te houden met andere factoren die een rol spelen in het ziekteproces: de darmflora, het afweersysteem… Dankzij de komst van nieuwe computeralgoritmes én de ontwikkeling van artificial intelligence is de integratie van grote hoeveelheden informatie eindelijk mogelijk. Waar ons menselijk brein al lang tegen zijn/haar limieten was gebotst, kunnen computers nog steeds zinvolle en bruikbare patronen herkennen in deze overvloed aan data. In een pilootproject met 65 patiënten konden ook wij door integratie van verschillende informatiebronnen (de genetische vingerafdruk, het afweersysteem en eiwitten in bloed) de accuraatheid verder opkrikken tot bijna 100%. Te goed om waar te zijn? Onafhankelijk onderzoek ter bevestiging zal het ons moeten vertellen!

Integratie van verschillende datatypes zal de individuele vingerafdruk in de toekomst alleen maar verfijnen en daardoor onze accuraatheid voor een behandeling op maat alleen maar verscherpen.

Win-win voor patiënt en maatschappij

Voorspellende testen maken een behandeling op maat mogelijk voor elk individu met Crohn of colitis ulcerosa. Gezien de ontwikkeling en de beschikbaarheid van heel wat nieuwe medicijnen in de komende jaren, zal de nood aan deze voorspellende “Crohn-getuigen” alleen maar toenemen voor een optimale zorg op maat.

Wel is bijkomende bevestiging vanuit grote internationale studies noodzakelijk, voordat deze testen over een 10-tal jaar hopelijk ingeburgerd zullen zijn in onze ziekenhuizen. Ze zullen er in ieder geval toe leiden dat patiënten niet willekeurig medicijn A of B hoeven te testen, alvorens  na enkele maanden met aanhoudende klachten blijkt dat enkel medicijn C hun symptomen onder controle kon brengen. Een betere levenskwaliteit voor de patiënt en minder onnodige ziekte-uitgaven voor onze sociale zekerheid, zou dat niet geweldig zijn?

Bram Verstockt is genomineerd voor de Vlaamse PhD Cup. Ontdek meer over zijn onderzoek op www.phdcup.be.