Eiwit-engineering zorgt voor optimale medicatie

Er zijn altijd al moeilijkheden geweest met de productie van effectieve therapeutische antilichamen. Dat zijn antistoffen die in het lab gemaakt worden. Ze worden bijvoorbeeld ingezet voor de behandeling van auto-immuunziekten en afweerstoornissen. Deze moeilijkheden hebben voornamelijk te maken met de glycaangroepen – “suikergroepen” – die aan de antilichamen moeten zitten voordat ze hun werk goed uit kunnen voeren. Op dit moment is er geen precieze controle over welke glycaangroep aan therapeutische antilichamen worden gezet. Hierdoor zijn de medicijnen moeilijker te reguleren en te optimaliseren.

Een SIS-thematische oplossing

Met acht studenten van de Universiteit Leiden zijn we voor iGEM, een internationale synthetische biologie competitie, al een aantal maanden bezig met het bedenken van een oplossing voor dit probleem. Uiteindelijk bedachten we een oplossing: Self Integrating Scaffolds, ofwel SIS.

‘Simpel gezegd willen we kleine eiwitfragmenten maken met een van te voren bekende glycaangroep erop’, vertelt onze teamleider Vera van Neer. ‘Dit fragment bevat aan beide kanten van de glycaangroep een unieke split inteïne.”

Split inteïnen zijn speciale doormidden geknipte eiwitdomeinen. Wanneer de twee geknipte stukjes elkaar tegenkomen, smelten ze samen tot een volledig eiwitdomein. Dit domein verwijdert zichzelf dan uit het grotere eiwit, waardoor de resterende delen aan elkaar worden geplakt.

‘De SIS hebben dus twee verschillende split inteïnen aan weerszijden van de glycaangroep. De wederhelften van deze split inteïnen zetten we in het antilichaam. Wanneer we de SIS en het antilichaam bij elkaar mengen, zullen de split inteïnen hun wederhelften opzoeken, samensmelten en zichzelf verwijderen. Dan houd je een antilichaam met de glycaangroep op precies de plek die jij wilt over’, legt Vera uit. ‘Door met deze SIS deeltjes te spelen, kunnen wij dus heel specifiek besluiten welke groepen we toe willen voegen aan het eiwit en waar we dat willen doen.’

Groot, groter, grootst

Als wetenschappers meer controle kunnen krijgen over de specifieke glycaangroepen op antilichamen, kan dat deze medicijnen effectiever en langer houdbaar maken. Maar daar houden de voordelen van onze techniek niet bij op. Suikergroepen zijn namelijk niet de enige aanpassingen die aan eiwitten kunnen worden gemaakt. De aanwezigheid van andere soorten groepen zoals methyl en fosfaat zijn ook belangrijk voor veel eiwitten om goed te werken. Je kan zonder deze groepen nog steeds heel veel doen, maar in veel situaties werkt het aanzienlijk beter als ze aanwezig zijn en goed functioneren.

‘In de toekomst is het doel om met deze SIS-fragmenten ook controle te krijgen over de specifieke toevoeging van andere soorten groepen aan een gekozen eiwit, omdat de groep op het eiwitfragment aanpasbaar is. Zolang de split inteïnen maar goed aan hun wederhelft in het target-eiwit kunnen hechten, kan in principe elke groep toegevoegd worden. We denken dat dit veel voordelen met zich mee zal brengen, zoals nog meer verbeterde medicijnen, lagere kosten en gepersonaliseerde behandelingen. Ook geeft het onderzoekers eindelijk de controle over deze groepen, wat een stroomversnelling kan betekenen voor talloze fundamentele onderzoeken’, concludeert Vera.