Jouw longen in het lab in de strijd tegen virussen

Het alarm gaat af om 6.30 uur. Natuurlijk druk je op snooze - drie keer - en uiteindelijk rol je pas om 7 uur uit bed, nog half slapend. Douche, koffie, tandenpoetsen, en hup de auto in richting werk. Bij de ingang begroet je de receptioniste met een slaperig knikje, terwijl de security je streng observeert: 'Badge?' In de hal val je bijna over een geel bordje van de poetsploeg: gevaarlijk glad, met een lichte glinstering van water op de vloer. Je sprint naar de lift en weet hem net open te houden terwijl de deuren bijna sluiten – gelukkig! Op de derde verdieping adem je diep uit en plof je je neer aan je bureau, precies op tijd voor de jaarlijkse presentatie van het managementteam. Terwijl je je ochtendroutine doorloopt, zie je hoe een goed georganiseerd bedrijf soepel draait: iedereen heeft een taak, afdelingen vullen elkaar aan en structuur is essentieel. In de wetenschap bootsen we iets gelijkaardigs na, maar dan op microschaal.

Traditioneel ontwikkelen we geneesmiddelen via experimenten in cellen die als een dun laagje op de bodem van een petrischaaltje groeien, eigenlijk een soort ‘cellen-tapijt’. Doorgaans zijn deze te eenvoudig en laten ze niet zien hoe cellen écht samenwerken zoals in het menselijk lichaam. Diermodellen, zoals hamsters en muizen, geven vaak meer inzicht, maar zijn duur, tijdrovend en ethisch complex – en laten we eerlijk zijn, muizen zijn geen mensen. Wist je dat er zelfs voor het optimaliseren van een nieuw antiviraal middel al snel 500 tot 1000 dieren nodig zijn, terwijl slechts 5% van deze middelen, die de klinische fase halen, uiteindelijk op de markt komen? Stel je nu eens voor: een model dat duizenden muizen spaart én veel dichter bij de mens staat.

Om respiratoire virussen beter te begrijpen, gebruiken we daarom miniatuurluchtwegen die meer lijken op het menselijke bedrijf dat ademt. Zo kunnen we beter onderzoeken hoe een virus onze luchtwegen binnendringt en hoe we het kunnen tegenhouden.

Opbouw van het miniatuurbedrijf

Voordat het mini-bedrijf kan draaien, moeten we het eerst opbouwen. Daarvoor isoleren we cellen van gezonde of zieke mensen en worden ze eerst in het laboratorium opgekweekt tot een eenvoudige 2D-cultuur, een plat laagje cellen. Daarna verhuizen ze naar een geavanceerder platform: gecompartimenteerde kweekbakjes met poreuze membranen. Bovenaan krijgen de cellen lucht, onderaan voedingsstoffen, waardoor ze kunnen groeien en zich organiseren zoals in een echt ademhalingsstelsel. Zo ontstaat een ademend ‘mini-bedrijf’ dat veel realistischer laat zien hoe het menselijke ademhalingsstelsel functioneert dan een vlak ‘cellen-tapijt’.

Illustratie van een virusinfectie in een miniatuur-luchtwegmodel. Foto: Epithelix

De cellen die we isoleren zijn meestal epitheelcellen van de luchtwegen, de cellen die de binnenkant van je luchtwegen bekleden, van neus tot longblaasjes. Ze vormen de eerste verdedigingslinie tegen ingeademde ziekteverwekkers en schadelijke stoffen, een cruciale taak dus! Dit luchtwegepitheel speelt ook een centrale rol bij veel respiratoire aandoeningen, zoals astma, en is vaak de eerste plek waar virussen, zoals SARS-CoV-2, zich vermenigvuldigen. Afhankelijk van de oorsprong van de cellen kunnen we verschillende miniatuurmodellen bouwen. Zo bestaat er o.a. een nasaal-model voor de bovenste luchtwegen en een bronchiaal-model voor de onderste luchtwegen.

Vacatures in de luchtweg: wie vervult welke rol?

In mijn onderzoek, gebruik ik miniatuurluchtwegen van epitheelcellen uit de bronchiën, de vertakkingen van de luchtpijp naar de longen. Net als in een echt bedrijf heeft elke cel hier zijn eigen rol. Bij het binnenlopen van je bedrijf kwam je de security tegen - in de bronchiën zijn dat de slijmbekercellen, die continu slijm produceren. Dit slijm vormt een beschermende barrière, houdt indringers buiten en houdt de lucht in je longen vochtig en warm. Dan is er het schoonmaakteam: de trilharen. Zoals een poetsploeg de vloer schoonhoudt, bewegen zij constant en verplaatsen ze het slijm zodat indringers netjes uit de luchtwegen verdwijnen. En natuurlijk mag het managementteam niet ontbreken: de basale cellen. Zij vormen de basis waarop alle andere cellen bouwen, bepalen hun rol en zorgen dat het ‘mini-bedrijf’ van de bronchiën soepel blijft draaien, met vernieuwing en herstel waar nodig.

Om dit bedrijf goed te laten samenwerken, zijn de cellen stevig met elkaar verbonden via ‘tight junctions’ – als muren en deuren die structuur geven, maar samenwerking toelaten. Samen vormen ze een organisatie die letterlijk ademt. Dankzij deze gelaagde, gepolariseerde structuur bootsen we in het laboratorium een stukje van de menselijke luchtweg realistisch na, waardoor we beter kunnen onderzoeken hoe virussen binnendringen en hoe antivirale middelen ze kunnen stoppen.

Virussen aan de receptie!

Zoals elk bedrijf, krijgt ook ons mini-luchtwegbedrijf weleens ongewenst bezoek. Virussen kloppen aan, zoeken zwakke plekken in de beveiliging en nemen afdelingen over om zichzelf razendsnel te vermenigvuldigen. In ons laboratorium, The Laboratory of Virology & Antiviral Research, gebruiken we deze miniatuurmodellen om te bestuderen hoe zulke indringers te werk gaan én hoe we ze kunnen tegenhouden.

Door het virus aan de ‘luchtkant’ (de apicale zijde) of de ‘voedingskant’(de basale zijde) van het model toe te voegen, bestuderen we hoe het de luchtweg binnendringt, welke cellen het in welke volgorde aanvalt en welke cytokines – de interne noodsignalen – daarbij worden geactiveerd. Onder de microscoop volgen we hoe het virus de structuur sloopt of intact laat,  alsof je live een hacker aan het werk ziet. Zo ontdekken we ook hoe verschillende varianten zich gedragen en aanpassen.

Maar we observeren niet alleen. In dit systeem testen we antivirale middelen nog voor ze in diermodellen terechtkomen. We meten hoe goed ze het virus afremmen, hoe veilig ze zijn, en hoe combinaties elkaar versterken.

Tijdens en na de coronapandemie werd het model wereldwijd ingezet om SARS-CoV-2 te bestuderen en antivirale strategieën te ontwikkelen. Maar elk respiratoire infectie kan hiermee onderzocht worden. In ons laboratorium werken we bijvoorbeeld met Cedar virus, een veilige variant van het gevaarlijke Nipah virus. Omdat het voor Cedar virus niet evident is om geschikte diermodellen te ontwikkelen, biedt ons mini-luchtwegmodel een ethisch én realistisch alternatief om antivirale middelen te screenen.

Dankzij deze ademende bedrijven staan we sterker tegen bestaande en nieuwe virussen – en dat op een manier die dichter bij de mens ligt, zonder dat er een dier aan te pas komt.