Klein eiwit, grote mogelijkheden

Luister ook naar de podcast met laureaat Arne Janssens. Die vind je onderaan dit artikel, of in je favoriete podcast-app zoals op Spotify.

Stemmen op Arne Janssens of een van de andere laureaten kan via de poll onderaan dit artikel. Of klik hier om direct naar de poll te gaan.

Op de website van de Wereld­gezondheidsorganisatie staat een lijst met resistente bacteriën die het meest bedreigend zijn voor de menselijke gezondheid. Met zijn vijftien bacterietypes is de lijst niet zo lang, maar hij is wél behoorlijk dodelijk. ‘Twee factoren speelden een rol wanneer de WHO die lijst maakte’, vertelt Arne Janssens. ‘Ten eerste is het belangrijk welk medicatie-arsenaal we kunnen gebruiken om die bacteriën te bestrijden. In tweede instantie keek ze naar het gevaar dat ze vormen als we ermee geïnfecteerd raken.’

Veel van de bacteriën op de lijst klinken bekend, zoals salmonella: ‘Vroeger noemden ze dat de reizigersziekte, je krijgt er erge diarree van. Die is nu heel sterk in opmars.’ Nog een bekende is Escherichia coli. ‘E. coli is hét bacteriële modelorganisme, maar je hebt varianten die zorgen voor ernstige darminfecties of urineweginfecties. Heel moeilijk te behandelen.’ Andere, zoals Acinetobacter baumannii, doen geen belletje rinkelen. ‘Dat is een ziekenhuisbacterie, die komt voor in oorlogshospitaals bij open wonden, en resulteert vaak in systemische infecties, dus bacteriële sepsis’, legt Janssens uit.

Vijftig jaar geleden kwamen antibiotica echt op en leken dodelijke bacteriële infecties voorgoed verleden tijd. ‘Farmabedrijven hebben er toen hun grote slag mee geslagen.’ Na verloop van tijd ontstond er een probleem: nieuwe antibiotica ontwikkelen was niet meer economisch rendabel. ‘Je moet er veel van verkopen om winst te maken, omdat de oude steeds goedkoper worden.’ Daarom kwamen er de afgelopen twintig jaar heel weinig bij. ‘Bacteriën hadden dus de tijd om zich aan te passen. Enkele pathogenen zijn nu door evolutie resistent tegen alle belangrijke types van antibiotica.’

Antibiotica bestaan meestal uit kleine moleculen. ‘In de grootteorde van suikers, omdat die makkelijk ergens binnendringen. Ze stoppen essentiële processen in bacteriën, zoals DNA-replicatie, het produceren van een celwand of van het buitenste membraan van gramnegatieve bacteriën. De geneesmiddelen moeten tot bij hun doel geraken, tot het systeem dat ze uitschakelen. ‘Antibiotica die interfereren met het DNA moeten dus tot binnen in de cel geraken om daar de machinerie plat te leggen. Als je bacterie een manier vindt om te zorgen dat de antibiotica niet binnen geraken, werken die niet.’

Gramnegatieve bacteriën zijn bacteriën met twee celmembranen. Die dubbelwandige bacteriën worden meer en meer relevant als ziekenhuisbacteriën. ‘Dat tweede membraan draagt heel sterk bij aan de kans op resistentie tegen antibiotica.’ Met die gedachte in het achterhoofd gingen Janssens en zijn collega’s op zoek naar een manier om de gramnegatieve bacteriën van de buitenkant aan te vallen. ‘We willen ervoor zorgen dat ze niet gewoon in leven kunnen blijven door onze werkzame moleculen buiten te houden.’

Reddingsboei

In zijn zoektocht naar kwetsbare punten in het bacteriële celmembraan ontdekte Janssens – eigenlijk toevallig – iets fundamenteels. ‘In dat buitenste membraan van de gramnegatieve bacteriën zitten verschillende soorten eiwitten. We wilden weten of we onze aanval specifiek op een van die eiwitten kunnen richten, omdat er enkele cruciaal zijn voor de werking van de bacteriën.’ De onderzoeker en zijn collega’s begonnen hun queeste met enkele eiwitten met veel potentieel.

Een ervan, BAM-A, maakt zowat alle andere eiwitten in dat buitenste membraan. ‘Dat is dus essentieel. We dachten: als we dat eiwit kunnen uitschakelen, dan kunnen we misschien alle bacteriën uitschakelen.’ Van BAM-A weet volgens Janssens iedereen hoe belangrijk dat eiwit is. ‘Daar wordt overal in de wereld heel veel onderzoek op gedaan.’ Ze bestudeerden BAM-A met cryo-EM. Eiwitstalen worden daarbij heel snel bevroren tot –196 graden Celsius en dan onder de elektronenmicroscoop gelegd. Met miljoenen foto’s reconstrueerde de bio-ingenieur zo heel precies de 3D-structuur van het eiwit.

Zo ontdekte hij dat er rond dat belangrijke BAM-A een ring kon zitten van veel kleinere eiwitten, SlyB. ‘We zagen dat SlyB niet alleen rond BAM-A, maar ook rond andere eiwitten aanwezig was. Maar we hadden geen flauw idee wat het deed en waarom het die cirkels zou vormen. Op dat moment was er in de wetenschappelijke literatuur nergens iets over te vinden. We hebben ons er dan op gesmeten om dat te achterhalen.’

Janssens en zijn collega Van-Son Nguyen kwamen erachter dat SlyB een beschermfunctie heeft, wat hen een publicatie in Nature opleverde. ‘Wanneer een bacterie ons infecteert, komt ze in stress terecht, omdat ons immuunsysteem zal proberen om dat buitenste membraan te destabiliseren. Als de bacterie daar niet tegen zou reageren, ontstaan er gaten in dat membraan, en alle essentiële eiwitten die erin zitten, gaan verloren.’

Bij stress zet SlyB zich in ringen rond de essentiële eiwitten in het buitenmembraan. ‘Wij maken een analogie met waterwakken in een ijslaag. Een intact bacterieel buitenmembraan is als een continue ijslaag. Ons lichaam probeert daar gaten in te smelten, en SlyB kan het smeltproces tegengaan door eiwitten ter hoogte van die gaten te beschermen.’ Janssens toont de cover van zijn doctoraatsscriptie, met een tekening van ijsschotsen met een rood-wit gestreepte reddingsboei errond. ‘SlyB is de reddingsboei voor het bacteriële celmembraan.’

Vaccin

De onderzoeker en zijn collega’s bekeken niet alleen de 3D-structuur van het bacteriemembraan. Ze brachten bacteriën ook onder stress. ‘Dan gaan ze heel veel SlyB produceren en dat gaat veel van die cirkels maken. Als SlyB ontbreekt, dan sterven de bacteriën.’ Maar biologie zou geen biologie zijn als het verhaal niet complexer was. ‘We hebben gezien dat SlyB een tweede functie heeft wanneer cellen niet gestresst zijn. Welke, daar hebben we nog het gissen naar.’

Dat brengt ons bij de vraag: hoe moet het nu verder met SlyB? ‘Nog tijdens mijn doctoraat hebben we gekeken of we SlyB kunnen gebruiken om muizen te immuniseren, als een soort van vaccin tegen bacteriën’, vertelt Janssens. Er bestaan nog maar weinig vaccins tegen bacteriën, die zijn namelijk een stuk complexer dan virussen. ‘Een virus bestaat uit misschien een paar tientallen eiwitten, bacteriën uit een paar duizend. Het zou dus fantastisch zijn mochten we één eiwitje kunnen gebruiken om een immunologische resistentie te creëren tegen een hele bacterie.’ Uit de eerste resultaten blijkt dat de muizen antilichamen ontwikkelen tegen alle eiwitten die gebonden zijn aan SlyB.

Janssens zelf heeft SlyB nu even losgelaten. ‘Mijn liefde voor fundamenteel onderzoek is tijdens mijn doctoraat gegroeid door het oplossen van die puzzel. Maar ik blijf getriggerd door hoe je zo’n labvondst kunt omzetten naar iets belangrijks voor de wereld.’ Als postdoctoraal onderzoeker doet hij dus weer heel toepasbare research. ‘We kijken naar eiwitpolymeren die plastic zouden kunnen vervangen. Een ander onderwerp, maar opnieuw onderzoek dat zijn weg vindt naar belangrijke toepassingen.’

Beluister de podcast met Arne Janssens

Bio

Arne Janssens (1995) studeerde voor bio-ingenieur aan de Vrije Universiteit Brussel en is verbonden aan het VIB. Hij zoekt in de structurele biologie oplossingen voor belangrijke problemen.