Machine learning helpt eiwitophopingen in kaart te brengen

Volgens de Wereldgezondheidsorganisatie vormen die zogenaamde ‘amyloïde ziektes’ de derde belangrijkste doodsoorzaak ter wereld, en wetenschappers verwachten dat hun aandeel alleen maar zal toenemen. Bovendien zijn de meeste amyloïde ziekten ongeneeslijk, omdat we de rol van de eiwitophopingen in het ziekeproces nog onvoldoende begrijpen. Het Switch labo verbonden aan VIB en KU Leuven heeft nu een manier ontwikkeld om de vorming van amyloïdes beter te begrijpen en voorspellen.

Amyloïden zijn eiwitophopingen die voorkomen bij heel wat ‘hedendaagse’ ziektes: ziektes die steeds meer en meer voorkomen omdat we over het algemeen langer leven, in betere omstandigheden. Amyloïde eiwitophopingen zijn vooral bekend in de context van veel voorkomende neurodegeneratieve aandoeningen, waaronder alzheimer en parkinson, maar ook andere ziektes zoals type 2 diabetes, atherosclerose en zelfs bepaalde vormen van kanker.

Maar zoals wel vaker is het verhaal niet zwart-wit: amyloïden kunnen tegelijkertijd ook een nuttige rol spelen. Denk maar aan de biologische aanmaak van pigment of eicelbevruchting bij mensen of de vorming van biofilms bij bacteriën—ook daar komen amyloïden aan te pas.

Een complex probleem

We weten dat amyloïden ophopingen zijn van eiwitvezels die samenklitten via “kleverige” segmenten. Deze zogenaamde aggregatiegevoelige eiwitregio’s zijn erg vatbaar voor samenklontering. Maar onder de juiste omstandigheden kan een eiwit uiteindelijk amyloïden gaan vormen; als het eiwit verkeerd gevouwen wordt komen de “kleverige” regio’s namelijk bloot te liggen. Deze complexiteit maakt het erg moeilijk om herkenbare patronen te vinden voor amyloïde gevoelige gebieden, en dus blijft het onduidelijk hoe en waarom amyloïden zich precies gaan vormen.

Nieuwe technologie

Gelukkig zijn er nieuwe technologische ontwikkelingen, zoals cryo-elektronenmicroscopie en microkristaldiffractie, die helpen om de structurele kenmerken van amyloïde vezels in kaart te brengen. Met behulp van die technieken hebben we nu informatie verzameld over meer dan 80 verschillende amyloïde vezels, maar in de afgelopen 20 jaar zijn er al meer dan duizend “kleverige eiwitsequenties” beschreven.

Al die beschikbare kennis inspireerde ons om te testen of deze informatie nu voldoende zou zijn om een ​​computer te trainen om de kleverige delen van andere onbekende eiwitsequenties nauwkeurig te gaan voorspellen. Met behulp van machine learning ontwikkelden we Cordax, genoemd naar een oude Griekse dans. Cordax is een algoritme dat erin slaagt aggregatiegevoelige gebieden met hoge nauwkeurigheid te detecteren en vervolgens ook te voorspelen hoe de structuur van de amyloïde vezels er zal uitzien.

Nieuwe eigenschappen aan het licht

We gebruikten Cordax om aggregatiegevoelige regio's te identificeren in meer dan 30 belangrijke amyloïde-vormende eiwitten. Door dit proces hebben we meer dan 80 nieuwe aggregatiegevoelige regio's gevonden die een sleutelrol kunnen spelen bij de ophoping van eiwitten. Bij nader onderzoek bleek dat deze kleverige eiwitregio’s niet alleen worden blootgesteld wanneer een eiwit verkeerd is gevouwen, maar vaak ook gewoon aan het buitenoppervlak van het eiwit zitten, wat de kans op samenklonteren aanzienlijk verhoogt.

We brachten alle tot nu toe bekende aggregatiegevoelige eiwitsegmenten in kaart. Deze uitgebreide analyse onthulde een reeks veel voorkomende patronen van amyloïde sequenties, waaronder ook  patronen die we kennen vanuit “nuttige” amyloïden in nanomaterialen.

Onze nieuwe aanpak is beschreven in het laatste nummer van Nature Communications en is ook online te vinden via https://cordax.switchlab.org.

Zou het niet geweldig zijn als we een manier konden bedenken om het samenklonteren van deze kleverige eiwitregio's te voorkomen? Dan kunnen al deze amyloïde ziektes misschien wel vermeden worden! Het Switch-labo in Leuven er volop op in om deze kennis in te zetten om nieuwe behandelingspistes te vinden, maar ook voor het ontwikkelen van nieuwe bionanomaterialen.