Roep niet te snel ‘doorbraak’

Sars-CoV-2 maakt nu ook slachtoffers via een omwegje: niet doordat mensen met het virus zijn geïnfecteerd, maar doordat ze zichzelf al dan niet preventief medicatie toedienen. In de Verenigde Staten overleed een man uit Arizona nadat hij en zijn vrouw preventief het malariamiddel chloroquine hadden geslikt. Dat middel was kort daarvoor door president Trump nog bejubeld als remedie tegen COVID-19. Het zou één van de grote ‘game changers’ in de geneeskunde kunnen worden, twitterde de president. ‘Het goede is dat dit middel al lang bestaat’, aldus Trump. ‘Dus we weten dat niemand eraan zal sterven.’ Niet dus. Ook in Nigeria zouden al twee mensen overleden zijn na chloroquine te hebben genomen.

Vorige week maakten Franse wetenschappers hoopgevende resultaten wereldkundig over een klinische studie met chloroquine. Patiënten die chloroquine toegediend kregen, testten sneller negatief op de aanwezigheid van het virus dan proefpersonen in een controlegroep. Dat leidde tot enthousiaste reacties, maar ook tot kritiek op de manier waarop de studie was opgezet. ‘De studie toont eigenlijk niet aan dat het middel werkt’, zegt virologe Leen Delang (KU Leuven). Ook de Australische arts Gaetan Burgio was op Twitter vernietigend voor het onderzoek. ‘Het korte antwoord op de vraag ‘Wat is het bewijs voor het gebruik van chloroquine tegen COVID-19?’ is ‘Geen.’’

‘Te gek om los te lopen’

De Franse onderzoekers controleerden de aanwezigheid van virus-RNA in patiënten met een lijmstaaltje uit hun keel. ‘Maar dat is geen goede parameter’, zegt Delang. ‘Na verloop van tijd verdwijnt het virus vanzelf uit de keel, terwijl het wel nog elders in het lichaam aanwezig kan zijn. Bovendien blijkt bij gedetailleerde lezing van de paper dat de patiënten die de behandeling kregen zich al in een verder stadium van de ziekte bevonden dan de mensen in de controlegroep. We weten dus niet of de afname van het virus aan de behandeling te wijten is, of gewoon aan het verloop van de ziekte.’ In de controlegroep gingen de wetenschappers bij twaalf van de zestien proefpersonen enkel na of er nog virus-RNA aanwezig was, maar niet hoeveel. Nochtans belangrijke informatie. ‘Bij de meerderheid van de controlegroep is de virale belasting dus niet behoorlijk gemeten’, aldus Burgio. ‘Dat is te gek om los te lopen!’

Bovendien kijkt de studie niet naar hoe het de proefpersonen verder vergaat. ‘Er werden geen CT-scans van de longen genomen, en we weten niet of mensen genezen zijn’, zegt Delang. ‘Enkele patiënten die op de afdeling intensieve zorgen belandden, en één patiënt die overleed, werden weggelaten uit de verdere analyse. Terwijl dat natuurlijk relevante informatie over het mogelijk falen van de behandeling is.’ Want in tegenstelling tot wat Trump beweerde is chloroquine niet onschuldig. ‘De grens tussen therapeutisch en toxisch is dun’, aldus Delang.

Let wel, er zijn goede redenen om aan te nemen dat chloroquine zou kunnen werken. ‘We weten al sinds de jaren 1960 dat het middel ook een antivirale werking heeft. Het gaat dan wel om proeven in celculturen of dieren. Zo bleek het te werken tegen mildere coronavirussen. Maar bewijs op basis van klinische studies is er nog niet, en ook deze studie maakt ons niet veel wijzer.’

De Franse wetenschappers maakten de resultaten van hun onderzoek al bekend nog voor de studie was gepubliceerd. Inmiddels is dat wel gebeurd. Dat de peer-review minder dan 24 uur in beslag heeft genomen, en dat één van de auteurs hoofdredacteur is van het vakblad waarin de studie is verschenen, roept ook vragen op.

Fabeltjes

Dat wetenschappers snel resultaten willen delen is gezien de omstandigheden begrijpelijk. ‘Wat natuurlijk ook meespeelt is dat wetenschappers graag de eerste willen zijn, en dat vakbladen daar ook graag een graantje van meepikken’, zegt Delang. ‘Ook ten tijde van de zika-uitbraak verschenen er studies die anders nooit gepubliceerd zouden raken.’

‘Het is niet omdat er een pandemie aan de gang is, dat we evidence based geneeskunde en goede wetenschap overboord moeten gooien’, vindt Burgio. Bij Erik De Clercq, emeritus hoogleraar virologie aan de KU Leuven en bekend om zijn ontdekking van verschillende hiv-remmers, roept het herinneringen op aan de beginperiode van aids. ‘Ook toen werden er om de haverklap middelen aangehaald die actief zouden zijn tegen aids, wat achteraf allemaal op fabeltjes bleek te berusten.’

‘Momenteel worden er zelfs middelen onderzocht waarvan je op voorhand weet dat ze tegen COVID-19 niet kunnen werken’, weet Delang. ‘In China onderzoekt men griepmedicijnen die inwerken op een eiwit dat in dit coronavirus helemaal niet voorkomt.’

Het valt te verwachten dat er de komende weken en maanden nog ‘doorbraken’ zullen volgen. Hoe het kaf van het koren te scheiden? ‘Goede parameters zijn belangrijk’, zegt Delang. ‘Niet alleen aanwezigheid van virus-RNA maar klinische eindpunten, zoals CT-scans van de longen en het verloop van het genezingsproces.’ Dat studies vaak weinig proefpersonen bevatten, is soms onvermijdelijk. ‘Dan is het belangrijk om veel informatie mee te geven: hoe zijn mensen geselecteerd, op welk moment? Zo kunnen studies later nog samengevoegd worden in meta-analyses met vergelijkbaar onderzoek om betrouwbaardere conclusies te trekken.’ Ook daar knelt het schoentje soms. ‘Sommige studies vermelden zelfs niet welke dosissen proefpersonen hebben gekregen.’

Dat de Wereldgezondheidsorganisatie nu het voortouw neemt en wereldwijd onderzoek naar beloftevolle middelen coördineert, is volgens Delang dan ook een goede zaak. Bij duizenden patiënten, ook in België, zal de effectiviteit van vier medicijnen worden onderzocht: chloroquine, remdesivir (een middel dat al tegen ebola werd onderzocht, met matig succes) en de aidsremmers lopinavir en ritonavir. ‘En dat met een eenvoudig studie-opzet, dat naar klinische eindpunten kijkt’, zegt Delang. ‘Het zijn ook de middelen die op dit moment al aan patiënten worden toegediend, bij gebrek aan beter.’