Een korte geschiedenis van het antitrombosemiddel rt-PA

Het gebruik van rt-PA als antitrombosemiddel werd in de jaren ’80-90 goedgekeurd door het Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA). Sindsdien wordt het middel wereldwijd gebruikt als trombolytische therapie (cfr. een medicijn om bloedklonters op te lossen). Een centrale rol in de ontwikkeling van rt-PA is weggelegd voor professor Désiré Collen (°1943). Dankzij zijn wetenschappelijke bijdragen werd het mogelijk om (recombinant) t-PA te laten evolueren van “theorie” tot “medicijn”. Het klonteroplossend vermogen van rt-PA heeft een directe, positieve impact op het leven van duizenden patiënten. Het succesverhaal van rt-PA vormde één van de katalysatoren voor de ontwikkeling van de Belgische, en Europese, biotechnologische sector.

rt-PA, wat en hoe?

In sommige omstandigheden is het voor het lichaam levensnoodzakelijk om bloedklonters te kunnen vormen. Bijvoorbeeld, wanneer de bloedvatwand beschadigd geraakt, probeert het lichaam via het vormen van een bloedklonter excessief bloedverlies te voorkomen. In fysiologische omstandigheden wordt een bloedklonter gevormd door samenplakkende bloedplaatjes (trombocyten) en eiwitdraden (fibrine). De vorming van fibrine wordt gereguleerd door de complexe interactie van diverse stollingsfactoren [1].

Wanneer het gevaar van bloedverlies geweken is, moet de bloedklonter echter ook terug kunnen worden afgebroken. De afbraak van de fibrinedraden is hierin cruciaal, men noemt dit proces “fibrinolyse”. Het uitvoeren van “fibrinolyse” is afhankelijk van de omzetting van het eiwit “plasminogeen” naar “plasmine”. Plasmine is het eiwit dat, na diens activatie, de fibrinedraden zal verknippen.

Er zijn diverse moleculen die de activatie van plasmine kunnen induceren; voorbeelden hiervan zijn het urokinase-type plasminogen activator (u-PA) en het tissue-type plasminogen activator (t-PA). Eén van de grote verschillen tussen deze twee types is het feit dat t-PA fibrinespecifiek is. Dat wil zeggen dat de activatie van plasmine door t-PA enkel effectief verloopt in het bijzijn van fibrine, of met andere woorden de bloedklonter. Het urokinase is daarentegen niet fibrinespecifiek, het zal dus ook op andere plaatsen in het lichaam leiden tot plasmineactivatie. Bijgevolg heeft het urokinase een minder klonterspecifieke werking [2–4]. De superioriteit van t-PA in vergelijking met urokinase werd in 1981 aangetoond in een muizenmodel met longembolen (cfr. bloedklonters in het bloedvatennetwerk van de longen). De data werd door het team van professor Collen gepubliceerd in het gerenommeerde tijdschrift Nature [5].

Professor Collen en zijn team zijn erin geslaagd om het t-PA-gen te kloneren. Het stukje DNA, coderend voor het t-PA eiwit, werd in andere cellen gebracht en bijgevolg kon massale hoeveelheden t-PA worden gevormd. Dit geproduceerde t-PA noemt men “recombinant t-PA”(rt-PA) [4]. Zoals eerder vermeld wordt rt-PA wereldwijd gebruikt als trombolytische therapie. rt-PA kan in principe worden gebruikt voor diverse indicaties zoals acuut myocardinfarct, acuut longembolie en hersentrombose [6]. Deze ziekte-entiteiten worden allen veroorzaakt door onderliggende klontervorming; respectievelijk in de kransslagaders en de slagaderen van de longen en hersenen.

Door het toedienen van rt-PA zijn we erin geslaagd om tot op vandaag honderdduizenden mensenlevens te redden. Het succesverhaal van rt-PA heeft er mede voor gezorgd dat België volop de kaart van “onderzoek en innovatie” heeft durven trekken. Hierdoor spelen we vandaag een hoofdrol in de Europese biotechnologie. Professor Collen is nog steeds een inspirator voor vele wetenschappers in België en ver daarbuiten.

Referenties:

[1]       Versteeg HH, Heemskerk JWM, Levi M, Reitsma PH. New Fundamentals in hemostasis. Physiological Reviews 2013;93:327–58. https://doi.org/10.1152/PHYSREV.00016.2011/ASSET/IMAGES/LARGE/Z9J0011326480007.JPEG.

[2]       Katz JM, Tadi P. Physiology, Plasminogen Activation. StatPearls 2021.

[3]       Collen D, Lijnen HR. The tissue-type plasminogen activator story. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 2009;29:1151–5. https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.108.179655.

[4]       Collen D, Lijnen HR. Tissue-type plasminogen activator: a historical perspective and personal account. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2004;2:541–6. https://doi.org/10.1111/J.1538-7933.2004.00645.X.

[5]       Matsuo O, Rijken DC, Collen D. Thrombolysis by human tissue plasminogen activator and urokinase in rabbits with experimental pulmonary embolus. Nature 1981;291:590–1. https://doi.org/10.1038/291590a0.

[6]       Activase® (alteplase) | Treatment for Acute Ischemic Stroke (AIS) n.d. https://www.activase.com/ (accessed May 31, 2022).