Van neusspray tot wondheling: de helende kracht van bloed

Patiënten waarbij de aanmaak van normale bloedcellen wordt verstoord door bloedkankers, sikkelcelanemie of ouderdomsaandoeningen, maar ook mensen met zware infecties, complexe zwangerschappen en verkeersslachtoffers met lichamelijke trauma’s: allemaal hebben ze op een zeker moment bloed of derivaten daarvan nodig, en niet zelden om te overleven. Sommigen hebben zelfs een leven lang wekelijks geneesmiddelen nodig die ontwikkeld zijn op basis van menselijk bloedplasma. Denk aan mensen met primaire immuundeficiënties – aangeboren erfelijke afwijkingen in hun immuunsysteem die ervoor zorgen dat hun natuurlijke afweer verzwakt is.

Wereldwijd wordt onderzoek gevoerd om de indicaties waarvoor bloed en derivaten daarvan kunnen worden ingezet nog uit te breiden. In het Transfusion Research Center (TReC) van Rode Kruis-Vlaanderen in Gent lopen in dat kader drie flagshipprojecten waarmee ze jaarlijks in Vlaanderen alleen al een half miljoen mensen extra willen helpen. Op dit moment zijn er dat 125.000.

Neusspray tegen virussen

Voor een daarvan ontstond het idee aan het begin van de coronacrisis. ‘In de eerste dagen van de pandemie werden we opgebeld door artsen die werden geconfronteerd met een nieuwe luchtwegaandoening waarbij nog niet duidelijk was hoe de infectie evolueerde en dus ook niet hoe ze de patiënten moesten behandelen’, zegt Hendrik Feys, directeur wetenschappelijk onderzoek van de dienst voor het bloed van Rode Kruis-Vlaanderen. ‘Ze vroegen, zoals dat gebruikelijk is in zo’n situatie, of we al over convalescent plasma beschikten.’

Convalescent plasma is plasma – het vloeibare deel van bloed ontdaan van alle bloedcellen – van mensen die net een infectie hebben doorgemaakt en daardoor antistoffen tegen de ziekteverwekker hebben aangemaakt en hebben opgeslagen in hun plasma. Van zodra de eerste besmette patiënten genezen zijn, kunnen artsen hun antistoffenrijk plasma via een infuus toedienen aan andere patiënten om hen beter te wapenen tegen de infectie. Het is een oude en veelgebruikte techniek waarvoor de Duitse arts Emil von Behring in 1901 de eerste Nobelprijs voor Geneeskunde kreeg omdat hij had ontdekt dat het plasma van patiënten die difterie hadden overleefd andere patiënten met de ziekte kon redden.

Helaas werkte die aanpak bij COVID-19 niet zoals verhoopt. Uit de eerste klinische studies die Rode Kruis-Vlaanderen en de KU Leuven samen opzetten, bleek bij de overgrote meerderheid van de patiënten dat transfusie met convalescent plasma niet veel uithaalde tegen het virus.

Piekerend over hoe ze het coronavirus slimmer af konden zijn, bedacht Feys dat ze het anders moesten aanpakken. ‘Wanneer we convalescent plasma via transfusie toedienen in het bloed van een doodzieke patiënt, dan is de hoeveelheid antistoffen die uiteindelijk de aangetaste longen bereiken al aanzienlijk gedaald. Daarom vroeg ik me af of we het convalescent plasma niet rechtstreeks konden toedienen in de neus, de plek waar het virus het lichaam binnenkomt.’

Het idee van Feys leidde tot een onderzoek van Rode Kruis-Vlaanderen samen met het laboratorium virologie van Johan Neyts (Rega Instituut, KU Leuven) en werd gefinancierd door het Vlaams Agentschap Innoveren en Ondernemen (VLAIO). ‘Uit de eerste resultaten van het onderzoek bij hamsters bleek dat een neusspray met puur convalescent plasma een barrière van antistoffen wist aan te brengen op de slijmvliezen in de neus van de proefdieren en een infectie met het coronavirus kon voorkomen’, vertelt Neyts. ‘Bovendien was er nog voldoende contact van het immuunsysteem met het virus waardoor de dieren ook zelf antistoffen tegen het virus aanmaakten.’

De groep maakte meteen plannen om een veel groter onderzoek bij mensen op poten te zetten, waaraan naast de andere partners ook de Vlaamse Instelling voor Technologisch Onderzoek (VITO) gaat meewerken. Dat moest gebeuren in een faciliteit die voldoende veiligheidsgaranties kon bieden voor vrijwilligers, personeel en omgeving, dus kozen ze voor Vaccinopolis in Edegem. Bedoeling is om vanaf 2027 na te gaan of de resultaten die bij de hamsters werden opgetekend ook bij mensen bevestigd kunnen worden. ‘We zijn van plan om vrijwilligers eerst de neusspray toe te dienen en ze daarna aan een gecontroleerde en goed gekarakteriseerde dosis van een influenzavirusstam bloot te stellen om na te gaan hoe goed ze beschermd zijn, in vergelijking met een placebogroep’, legt Pierre Van Damme, directeur van Vaccinopolis, uit. ‘Blijkt de neusspray beschermend te werken, dan kunnen we die ook testen voor andere virussen, zoals SARS-CoV-2 dat COVID-19 veroorzaakt en RSV, waarvoor dan een aangepaste plasmaspray zal worden ontwikkeld.’

De onderzoekers zijn ervan overtuigd dat de sprays heel wat seizoensgebonden infecties kunnen voorkomen bij kwetsbare groepen, zoals rusthuisbewoners, jonge kinderen en zorgpersoneel maar ook bij patiënten die net een transplantatie hebben ondergaan en immuunonderdrukkende medicatie krijgen. ‘Hadden we dergelijke neussprays gehad bij het begin van de coronapandemie, dan hadden we na de eerste coronagolf aan alle eerstelijnswerkers en aan alle kwetsbare groepen een convalescentplasma-neusspray kunnen toedienen voor ze besmet raakten, en hen zo voor het virus kunnen behoeden tot het eerste vaccin er was’, aldus Feys.

Ook voor derdewereldlanden hadden de sprays een gigantisch verschil kunnen maken, omdat elk land een bloedbank heeft en convalescent plasma waar ook ter wereld kan worden afgenomen. De technologie is daardoor overal inzetbaar.

Snelle wondheling

In hun tweede flagshipproject zoeken de onderzoekers van Rode Kruis-Vlaanderen samen met de Universiteit Gent en VLAIO een manier om te zorgen voor een snellere sluiting en heling van uitdagende wonden, zoals brandwonden, diabetische voeten en doorligwonden. Ze wilden daarvoor gebruikmaken van lichaamsvet, omdat dat net als beenmerg en navelstrengbloed een heel diverse populatie aan stamcellen bevat die een cruciale rol spelen bij wondgenezing. Het grootste probleem dat ze daarbij moesten omzeilen was dat lichaamsvet een semivloeibare massa is en bijgevolg moeilijk te gebruiken is op wondes.

Bloed bestaat voor 55 procent uit een gele vloeistof: plasma. Het is van levensbelang voor mensen die ernstige stollingsstoornissen hebben door bloedverlies of bloedziekten. Credit:Rode Kruis-Vlaanderen

Ze besloten uit te zoeken of ze dat euvel konden oplossen met bloedplaatjes. ‘Wanneer een bloedvat beschadigd raakt, worden bloedplaatjes geactiveerd door signalen van het beschadigde weefsel’, vertelt Feys. ‘Daardoor gaan de bloedplaatjes op velcro’s lijken, hechten ze zich aan elkaar vast en vormen ze een driedimensionale structuur waarmee ze het bloedvat afsluiten. We zochten uit of we door het stamcelrijke vet te vermengen met bloedplaatjes en die te activeren, een stabiele structuur konden vormen waarmee we wondes kunnen afdekken.’

Uit het onderzoek bleek dat het mengsel lange tijd dezelfde structuur behield. Bovendien bleken de stamcellen die in het vet aanwezig waren er nog altijd in te zitten, en zorgden de honderden groeifactoren die in de bloedplaatjes aanwezig waren ervoor dat die stamcellen het signaal kregen om te gaan delen en verder te groeien. Ideaal voor op maat gemaakte pleisters die ook nog eens actief helpen om wonden te herstellen.

In april volgend jaar gaan de eerste dierproeven met het materiaal dat de onderzoekers lipoplact hebben genoemd van start. Ze zijn van plan om bij de dieren huidwonden na te bootsen, die af te dekken met het materiaal en op te volgen. Ze hopen vooral praktische zaken te achterhalen, zoals hoe snel de wonde dichtgroeit en of de pleisters al dan niet met de wonden vergroeien. Maar ook of lipoplact zorgt voor minder littekenvorming.

Later willen de vorsers uitzoeken of ze het materiaal ook kunnen gebruiken bij borstreconstructies. ‘Lichaamseigen vet wordt daar nu al voor gebruikt’, zegt Feys. ‘Maar omdat zuiver vet niet stabiel is, moet de chirurg telkens kleine hoeveelheden daarvan op verschillende plaatsen onderhuids injecteren om de juiste structuur te verkrijgen.’ Met lipoplact willen de onderzoekers een stabiel weefsel maken dat de chirurgen kunnen inplanten in de borst. Verder hopen ze dat de bloedplaatjes in het materiaal ook de bloedvatgroei in de borst zullen stimuleren, zodat het materiaal zich beter kan hechten aan de omgeving dan puur lichaamseigen vet. Dat zou de weg openen naar duurzamere borstreconstructies.

Menselijk groeimedium

Willen onderzoekers cellen of weefsels laten groeien in kweekschaaltjes, dan hebben ze een groeimedium nodig dat essentiële bestanddelen bevat zoals voedingsstoffen, hormonen en groeifactoren. Tot voor kort werd daarvoor alleen foetaal runderserum (FBS) gebruikt. Dat is serum – plasma zonder de stollingsfactoren – dat vooral in Zuid-Amerika gehaald wordt uit de onvolgroeide foetussen van zwangere koeien.

Omdat dit jaarlijks aan twee miljoen ongeboren kalfjes het leven kost en er ook risico’s aan verbonden zijn voor patiënten, zoals immuniteitsproblemen tegen dierlijke eiwitten en zoönotische infecties die van dier op mens kunnen worden overgedragen, zijn wetenschappers al enige tijd op zoek naar een diervriendelijker en voor de mens veiliger alternatief.

Enkele jaren geleden ontwikkelde Rode Kruis-Vlaanderen met steun van VLAIO een methode om groeifactoren uit menselijke bloedplaatjes van bloeddonoren te halen. Die bloedplaatjes worden steeds meer gebruikt voor transfusie, maar zijn slechts heel kort houdbaar.

De onderzoekers slaagden erin om uit deze bloedplaatjes Human Platelet Lysate (hPL) of groeiserum te maken dat uitsluitend uit menselijk materiaal bestaat. Net als FBS bevat het een rijke mix van groeifactoren, cytokines en andere bioactieve moleculen die celgroei, regeneratie en weefselherstel stimuleren, maar dan zonder dat er sprake is van de risico’s die met dierlijke producten gepaard gaan. Daardoor is hPL compatibel met de menselijke stamcellen, cellen en weefsels die erin worden gekweekt.

Bovendien blijft de bereiding van hPL van donor tot finaal product in een gecontroleerde productieomgeving, wat een correcte bewaring en behandeling van alle producten garandeert. Dit in tegenstelling tot FBS, dat alleen al bij het verzamelen ervan in het slachthuis in contact kan komen met een mogelijk onveilige omgeving. hPL kwam recent op de markt als diervriendelijk en ethisch verantwoord alternatief voor foetaal runderserum dat in botreconstructie en regeneratieve geneeskunde zelfs betere resultaten oplevert dan FBS.

Hoogleraar biomechanica en computationele weefseltechnologie Liesbet Geris van KU Leuven maakt sinds kort gebruik van hPL. ‘In het interdisciplinaire platform Prometheus (KU Leuven) werken we, met de steun van het RegMed XB-Vlaanderen-initiatief, aan de ontwikkeling van levende implantaten voor diepe defecten in de knie waarbij zowel het kraakbeen als het bot aangetast zijn. Deze levende implantaten zijn gebaseerd op de eigen cellen van de patiënt. Uit kleine stukjes weefsel die worden geoogst bij de patiënt, worden cellen geïsoleerd die we vervolgens gedurende enkele weken opkweken. Wanneer we voldoende cellen hebben, kunnen deze gebruikt worden om de implantaten te maken door ze ofwel zelf hun eigen weefsel te laten produceren voor kraakbeen, ofwel ze te combineren met biomaterialen als ondersteuning voor bot.’

Tijdens de periode van isolatie uit de weefselstukjes tot aan de implantatie, moeten de cellen van medium voorzien worden om ze in goede gezondheid te houden. ‘Traditioneel gebruikten we FBS tijdens het basisonderzoek en de dierproeven’, zegt Geris. ‘Maar omdat we nu, samen met biotechnologiebedrijf Anicells, aan het werken zijn aan de translatie naar een cleanroom, wat nodig is om producten te maken die gebruikt worden in een patiënt, moet het gebruik van dierlijke producten zo veel als mogelijk vermeden worden en wilden we overstappen van FBS naar hPL.’

De onderzoekers voerden een hele reeks experimenten uit om het gedrag van de cellen tijdens de kweek met FBS en met hPL te vergelijken. Ze keken hoe snel de cellen groeiden, hoe snel ze stierven, en of ze van gedrag veranderden. Ze merkten dat de cellen beter groeiden in hPL en dat hun gedrag na implantatie hetzelfde is. ‘We hebben ook gekeken naar de variabiliteit van hPL omdat dat wordt geproduceerd uit bloedplaatjes van menselijke donaties en er dus een variabiliteit kan zijn’, zegt Geris. ‘Maar het proces waarbij in het product de donaties van voldoende donoren worden gecombineerd, resulteert in een heel stabiel product wat het bijzonder aantrekkelijk maakt omdat we dan zeker zijn van de eigenschappen ervan. Bij FBS moeten we daarentegen altijd verschillende batches testen om de batch te vinden waarbij onze cellen zich gedragen zoals bij de vorige batch.’

Buitenlands bloed

Voor deze nieuwe toepassingen zijn uiteraard voldoende bloeddonoren nodig. En die zijn er in België nu al te kort. In 2024 zamelde Rode Kruis-Vlaanderen 228.624 bloeddonaties, 162.096 plasmadonaties en 16.670 bloedplaatjesdonaties in van 164.984 vrijwillige donoren. Dat is slechts 3,3 procent van de Belgische bevolking die bloed mag geven. Gelukkig zit er nog heel wat rek op het aantal donoren. Niet minder dan veertig procent van de mensen die deelnamen aan een bevraging van Rode Kruis-Vlaanderen gaf aan bereid te zijn om te doneren, maar dat nog niet deed om uiteenlopende redenen.

‘Mochten we die mensen kunnen motiveren, dan kunnen we ook verzekeren dat onze ontwikkelingen de patiënt zullen bereiken. Bovendien, en dat is specifiek voor plasma zo, zijn we dan niet langer afhankelijk van andere landen’, zegt Feys. Op dit moment moet meer dan de helft van de 25.000 patiënten die afhankelijk zijn van plasmaderivaten worden behandeld met plasma uit het buitenland. Komt dat uit landen waar mensen betaald worden om te doneren, dan is dat niet zonder gevaar. Donoren kunnen gezondheidsproblemen of risicovolle seksuele contacten verzwijgen. Hun bloed kan ziektekiemen bevatten. Worden die via transfusies aan patiënten overgedragen, dan zijn ze nog verder van huis.

Bloed bestaat voor 55 procent uit plasma, 44 procent uit rode bloedcellen, 1 procent uit bloedplaatjes en 0,1 procent uit witte bloedcellen.

19.000 kilometer lang

Elke dag pompt je hart ongeveer 7.000 liter bloed doorheen je 19.000 kilometer lange bloedvaten om levensnoodzakelijke zuurstof en voedingstoffen naar alle uithoeken van je lichaam te brengen en om er schadelijke afvalstoffen weg te halen.

Vijf liter bloed

Ongeveer zeven tot acht procent van je totale lichaamsgewicht bestaat uit bloed. Bij de geboorte heeft een baby gemiddeld 300 tot 400 milliliter bloed, een volwassen man gemiddeld vijf tot zes liter, een volwassen vrouw gemiddeld vier tot vijf liter.