Vogelgriepvirus heeft maar één mutatie nodig om efficiënter aan menselijke cellen te binden

Wetenschappers hebben ontdekt dat H5N1, de hoogpathogene vogelgriepvirusstam die zich momenteel verspreidt onder Amerikaanse melkkoeien, maar één mutatie nodig heeft om zich gemakkelijk te hechten aan menselijke cellen in de bovenste luchtwegen. De bevindingen werden in Science gepubliceerd. Het virus kan in één stap effectiever worden overgedragen op mensen - en het zou een nieuwe pandemie kunnen veroorzaken als zo'n mutatie zich in de natuur zou verspreiden.

Vogelgriepvirussen zijn bezaaid met oppervlakte-eiwitten waarmee ze zich kunnen binden aan celreceptoren van vogels, waardoor het virus de cellen kan binnendringen. De celreceptoren bij vogels verschillen van die bij mensen, maar die variatie is ‘heel gering’, zegt James Paulson, medeauteur van het onderzoek en biochemicus bij Scripps Research. ‘We weten dat een pandemisch H5N1-virus zou moet overschakelen van receptorspecificiteit voor de vogel- naar de mens. Wat is daarvoor nodig?’ Tot verrassing van de auteurs van de studie was er maar één genetische verandering nodig voor die omschakeling.

De specifieke groep, of clade, van H5N1 die verantwoordelijk is voor de huidige uitbraak werd voor het eerst ontdekt in Noord-Amerika in 2021. Ze heeft een breed scala aan dierpopulaties getroffen, waaronder wilde vogels, beren, vossen, een verscheidenheid aan zeezoogdieren en recent melkkoeien. Sinds uitbraken van H5N1 in Amerikaanse melkveestapels dit voorjaar begonnen, zijn menselijke gevallen meestal in verband gebracht met ziek pluimvee of zieke koeien. De meerderheid van de menselijke infecties waren mild, en onder landarbeiders met een hoog risico op blootstelling (met enkele opmerkelijke uitzonderingen). Er zijn nog geen tekenen van overdracht tussen mensen en de bindindingsvoorkeur van het virus is een belangrijke barrière hiervoor.

Oppervlakte-eiwitten

‘Het is natuurlijk speculatief, maar hoe beter het virus wordt in het binden aan menselijke receptoren, hoe meer kans op overdracht van mens op mens’, zegt Jenna Guthmiller, immunoloog aan de University of Colorado Anschutz Medical Campus, die niet betrokken was bij het nieuwe onderzoek.

De auteurs van het onderzoek veranderden een van de oppervlakte-eiwitten van H5N1, hemagglutinine, dat de bindingsplaats bevat waarmee het virus zich kan vasthechten aan receptoren van gastcellen en de infectie kan starten. De onderzoekers maakten viruseiwitten met genetische sequenties van het virus dat geïsoleerd was uit het eerste menselijke geval in Texas. Dat deed zich voor bij een persoon die vogelgriep kreeg na blootstelling aan een besmette koe. In het experiment werd geen levend virus gebruikt. Vervolgens construeerden de wetenschappers een reeks verschillende mutaties in de keten van eiwitbouwstenen van hemagglutinine. Door één enkele mutatie, waarbij het 226e aminozuur in de reeks werd verwisseld met een ander, veranderde de bindingsaffiniteit van H5N1 van receptoren op vogelcellen naar receptoren op menselijke cellen in de bovenste luchtwegen.

Eerder onderzoek heeft aangetoond dat verschillende griepmutaties, waaronder de mutaties die in het nieuwe artikel zijn getest, belangrijk zijn voor de binding aan menselijke receptoren, aldus Guthmiller. Deze genetische aanpassingen zijn gesignaleerd in subtypes van het influenzavirus die vroegere menselijke pandemieën hebben veroorzaakt, zoals die van 1918 en 2009. Maar die virussen hadden meestal minstens twee mutaties nodig om hun voorkeur succesvol te veranderen naar menselijke receptoren, legt co-auteur Ian Wilson uit, een structureel en computationeel bioloog bij Scripps. ‘Dit was verrassend. Deze ene mutatie was voldoende om de receptorspecificiteit te veranderen,’ zegt hij.

Paulson voegt eraan toe dat de specifieke mutatie die de wetenschappers in het nieuwe onderzoek testten, al was onderzocht in 2010, tijdens H5N1-uitbraken bij pluimvee en enkele mensen. Toen had die geen invloed op de binding van het virus aan menselijke receptoren. ‘Maar het virus is subtiel veranderd’, zegt Paulson. ‘Nu veroorzaakt die mutatie wel de verandering.’

Wilson en Paulson merken op dat het gemuteerde H5N1-eiwit in hun onderzoek zwak bindt aan menselijke receptoren, maar sterker dan het H1N1-virus uit 2009, dat de menselijke pandemie veroorzaakte. ‘De initiële infectie is waar we ons zorgen over maken bij het begin van een pandemie, en we geloven dat de zwakke binding bij deze enkele mutatie ten minste gelijkwaardig is aan die van een virustype dat bekend is van een menselijke pandemie,’ zegt Paulson. Het onderzoek identificeerde een tweede mutatie in hemagglutinine, op positie 224, die het bindend vermogen van het virus verder zou kunnen verbeteren in combinatie met de mutatie op positie 226.

Guthmiller is niet verbaasd over de bevindingen, gezien het bekende belang van de mutatie op 226 in de voorkeur voor griepreceptoren, maar voegt eraan toe: ‘Het is nooit goed als je ziet dat er maar één mutatie voor nodig is.’ Het onderzoek ‘geeft ons ook een idee van waar we naar moeten zoeken en op welke plaatsen van het hemagglutinine-eiwit als we het potentieel om ons beter te infecteren willen begrijpen.’

Een tiener in Canada werd onlangs in kritieke toestand opgenomen in het ziekenhuis door vogelgriep met onbekende blootstelling. Genetische sequencing toonde een stam van H5N1 aan vergelijkbaar was met een stam die circuleerde in Canadees pluimvee, maar detecteerde mutaties op twee posities, waarvan één op 226 - dezelfde positie die in het nieuwe artikel is onderzocht. Wetenschappers weten niet of een van beide mutaties verantwoordelijk was voor de ernstige ziekte van de tiener, maar sommigen uitten hun bezorgdheid omdat veranderingen zouden kunnen betekenen dat het virus zich aanpast aan menselijke cellen.

Binding aan cellen is eerste stap

Paulson zegt dat het nog te vroeg is om conclusies te trekken of parallellen te trekken tussen het geval van de tiener en de bevindingen van het onderzoek. De aminozuren die de onderzoekers in het onderzoek aanpasten waren alvast niet dezelfde als die in de virale sequentie van het Canadese geval, zegt hij. ‘Er wordt veel gepraat over 'oh jee, dat aminozuur is aan het muteren', maar er is nog geen bewijs dat dit ons de specificiteit geeft die nodig is voor overdracht op mensen’, zegt Paulson. Maar hij voegt eraan toe dat het geval nog steeds belangrijk is.

De meeste gevallen van vogelgriep bij mensen die dit jaar zijn gemeld, waren mild. Bij eerdere uitbraken heeft H5N1 ernstige ademhalingsaandoeningen veroorzaakt omdat het zich bij voorkeur bindt aan cellen in de lagere luchtwegen, legt Guthmiller uit. ‘Het veroorzaakt in principe een virale longontsteking’, zegt ze. ‘Maar als de binding aan menselijke receptoren in de bovenste luchtwegen verhoogt,’ zoals in deze studie, ‘zal dat waarschijnlijk meer lijken op gewone verkoudheidsymptomen.’ Maar natuurlijk zullen virussen die een voorkeur hebben voor de bovenste luchtwegen, de neus en keel, zich eerder verspreiden door hoesten en niezen, zegt ze. Dat zou kunnen leiden tot meer verspreiding door menselijk contact.

Een betere binding aan receptoren is niet noodzakelijkerwijs de oorzaak van ziekte. Verschillende andere factoren zijn belangrijk, zoals het vermogen van het virus om zich te vermenigvuldigen in het lichaam. Maar binding aan cellen is een eerste stap, zegt Paulson. ‘We hopen dat het niet gebeurt, maar als al deze dingen samenkomen, zouden we de eerste [mens-op-mens] overdracht hebben en zou het een pandemisch virus worden,’ zegt hij.

Dit artikel verscheen eerder in Scientific American.