Wat als we kankercellen binnenkort laten wegroesten?

Het is 14 november 2024, 15hr in Oslo. Pikdonker. Mijn collega’s uit België bellen in op teams en leggen me de resultaten voor van de complexe analyse die ze voor mij hebben uitgevoerd. Na de meeting klap ik met een zucht mijn laptop dicht. Ik sluit even mijn ogen en denk alleen maar ‘eindelijk’. Na drie jaar zwoegen op mijn soms ongrijpbare hypothese, is het eerste bewijs daar: het ijzer bindt echt! Ik kijk terug naar buiten: uiteraard nog steeds pikdonker, maar moe nee dat niet. Met hernieuwde energie trek ik terug mijn witte labojas aan en ga terug aan het werk, want we zijn iets fenomenaal op het spoor.

Kankercellen laten wegroesten

Kankercellen groeien en delen zeer snel. Eén van de voornaamste redenen hiervoor is dat deze cellen volledig overladen zijn met ijzer. Dit is niet toevallig, nee, ijzer is nodig in tal van processen die de cel nodig heeft om te overleven. Om een voorbeeld te geven: wanneer een cel zichzelf deelt in twee, dient al het genetisch materiaal (ons DNA) verdubbeld te worden. Voor deze verdubbeling van het DNA zijn verschillende eiwitten nodig die ijzer nodig hebben om te functioneren. Aangezien kankercellen net veel sneller delen dan onze gezonde cellen, zijn zij echt hongerig naar ijzer!

In het Cell Death Signalling labo, waar ik mijn onderzoek uitvoer, zoeken we naar een manier om deze grote nood aan ijzer uit te buiten in kankercellen. Wij onderzoeken namelijk een nieuwe behandeling die hierop kan inspelen: ferroptose. Ferroptose is het proces van het biologisch wegroesten van cellen. Je kan dit vergelijken met een fiets die in weer en wind buiten blijft staan: na verloop van tijd ontstaan roestplekken op het ijzeren frame door een proces genaamd oxidatie. Omdat kankercellen veel ijzer bevatten, kunnen ze net zoals een fiets roesten en uiteindelijk aftakelen tot een wrak. We kunnen dit proces in petrischalen makkelijk in gang zetten. De roest veroorzaakt gaten in de buitenzijde (celmembraan) van de kankercel, waardoor hij dan sterft.

Een extra pluspunt bij deze therapie is dat de gezonde cellen in ons lichaam, die veel lagere hoeveelheden ijzer bevatten dan de kankercellen, niet worden aangetast bij zo een behandeling. Voordat we deze nieuwe therapie kunnen toepassen in het ziekenhuis, moeten we eerst goed te begrijpen wat er precies in onze cellen gebeurt.

De histon code: of hoe verkeerslichten ons DNA regelen

Zo onderzoek ik hoe één van de belangrijkste coördinatoren van ons genetisch materiaal (DNA): het histon eiwit, bijdraagt aan de regulatie van het ferroptose proces. Wat deze histon eiwitten zo belangrijk maakt is dat deze de toegankelijkheid van het genetisch materiaal regelen; zo kan ons DNA zich in een open of in een gesloten toestand bevinden. Dit histon eiwit blijkt nu ook een sleutelrol te spelen in het roestproces in cellen. Wanneer DNA zich in een gesloten toestand bevindt is het niet toegankelijk om het bvb. te gaan verdubbelen. De meest extreme vorm van gesloten DNA kan je terugvinden als het typische beeld van een chromosoom. DNA kan zich dus ook in een meer open toestand bevinden en is het dan wel toegankelijk om bijvoorbeeld verdubbeld te worden.

Op de linkse afbeelding zien we kankercellen die geen ferroptose-behandeling hebben gekregen, op de rechtse afbeelding hebben ze wel een ferroptose-behandeling gekregen. Merk op: het verschil op in groene bolletjes (dit geeft het aantal dode cellen weer), en ook het verschil in uitzicht (morfologie) van de cellen op de linkse afbeelding is de buitenkant intact, terwijl op de rechtse afbeelding de buitenkant er ‘verroest’ uitziet.

Om het nog wat complexer te maken, kunnen er op deze histon eiwitten honderden verschillende aanpassingen (modificaties) aanwezig zijn die bovendien elkaar ook nog eens allemaal beïnvloeden. Je kan deze histon eiwitten met al hun verschillende modificaties dus vergelijken met verkeerslichten die finaal een groen go of rood stop signaal zetten bovenop ons DNA. Het ontrafelen van hoe al deze modificaties met elkaar communiceren en bepalen of ons DNA open of gesloten is, wordt al ruim twintig jaar onderzocht door onderzoekers van over de hele wereld. Zij dragen zo bij tot het ontrafelen van de histon code.

Kankercellen op commando laten roesten

Zo zijn wij met ons labo de eersten in de wereld die een nieuwe modificatie ontdekt hebben op histon eiwitten: de ijzer-modificatie. In mijn onderzoek tracht ik te achterhalen wat de karakteristieken zijn van deze binding, alsook welke implicaties deze ijzer-modificatie heeft op kankercellen. Zo heb ik gevonden dat door kankercellen te onderwerpen aan een ijzer-oxiderende conditie, dat de ijzer-modificatie enkel plaatsvindt tijdens het proces van ferroptose/ biologische roest. Ik wil in de komende tijd verder achterhalen hoe deze ijzer-modificatie bijdraagt aan het biologisch roesten van kankercellen. Zo komen we stap voor stap dichter bij een goed begrip van hoe ijzer kankercellen beïnvloedt, en vooral hoe we datzelfde ijzer tegen de kankercellen kunnen inzetten.