De vloek van alzheimer opheffen

In Colombia, in de omgeving van de stad Medellín, wonen enkele tientallen families waarvan veel leden drager zijn van een genmutatie die maakt dat zij al op relatief jonge leeftijd getroffen worden door een zeldzame, erfelijke vorm van alzheimer. Hoe wrang het ook klinkt: het tragische lot van deze mensen is een buitenkans voor het alzheimeronderzoek.

Tot 2007 – ze was toen zestien jaar – koesterde Alejandra dezelfde dromen en ambities als elk ander tienermeisje. Ze zat op een middelbare school in Medellín, een van de grootste steden van Colombia. Als ze niet met haar huiswerk bezig was, probeerde ze zoveel mogelijk tijd door te brengen met haar vrienden en vriendinnen op hun favoriete hangplekken in de stad.

Maar toen kreeg haar moeder, Yolanda, geheugenproblemen. Het gebeurde steeds vaker dat deze stille maar attente vrouw, nadat ze een gast had verwelkomd, enkele ogenblikken daarna de begroeting herhaalde – en even later weer. Yolanda leed aan vroege alzheimer (in de medische wereld vaak aangeduid met de Engelse term early onset Alzheimer’s disease). Voor Alejandra betekende het dat er een abrupt eind kwam aan haar jeugd. Vanaf nu rustte de taak om voor haar steeds hulpbehoevender moeder te zorgen grotendeels op haar schouders – of ze dat nu leuk vond of niet.

Inmiddels is Alejandra vierentwintig. Ze is verhuisd naar de dichtbij Medellín gelegen gemeente Copacabana, waar ze op een van de bovenste verdiepingen van een betonnen flatgebouw een appartement deelt met haar tante, twee ooms, haar negenjarige dochter Luna en haar zeventienjarige zus Carolina, die ook met school is gestopt om in het huishouden te helpen. Haar moeder kan niet meer praten en lopen. Ze zit het grootste deel van de dag voorovergebogen in een stoel. Een van de ooms, pas eenenvijftig jaar oud, is ook dement.

Elke dag koken de meisjes voor de twee alzheimerpatiënten. Ze voeden hun moeder en oom Albeiro via buisjes. Ze wassen hen en leggen hen in bed. Dag in, dag uit werken ze hetzelfde programma af, zonder ooit een vrije dag te hebben om een verjaardag te vieren of een uitstapje te maken. ‘Ik verwachtte veel van het leven’, vertelt Alejandra. ‘Ik had toekomstplannen. Ik wilde studeren en verpleegkundige worden. Al die plannen zijn in duigen gevallen... Ik begin me al haast een oude vrouw te voelen.’

Al lang voordat haar moeder officieel de diagnose alzheimer had gekregen, had Alejandra al een angstig voorgevoel van wat haar te wachten stond. Ze herinnert zich hoe ze als klein meisje zag dat haar moeder haar grootmoeder verpleegde, die ook aan alzheimer leed. Veel mensen in dit deel van de wereld maken hetzelfde mee als Alejandra. In de Colombiaanse provincie Antioquia wonen 26 families, in totaal meer dan vijfduizend personen, met een verhoogd risico op een zeldzame vorm van erfelijke alzheimer. De genmutatie die verantwoordelijk is voor de ziekte heet Paisa, de bijnaam van de inwoners van Antioquia. De Paisa-mutatie zit op chromosoom 14 en kwam al voor in de tijd van de Spaanse conquistadores, in de zestiende eeuw.

Iedereen die een exemplaar van het gemuteerde gen heeft geërfd – hetzij van vaderskant, hetzij van moederskant – kan er zeker van zijn dat hij/zij op jonge leeftijd de ziekte krijgt. Van de meer dan 35 miljoen alzheimerpatiënten op de wereld heeft slechts ongeveer één procent familiale alzheimer, zoals deze erfelijke variant van de ziekte wordt genoemd. (De aandoening staat momenteel sterk in de belangstelling doordat Julianne Moore onlangs een Oscar gewonnen heeft met haar rol in de film Still Alice, waarin ze een vrouw speelt die aan vroege alzheimer lijdt). Maar in die 26 families in de omgeving van Medellín komt de ziekte ontstellend vaak voor. Meer dan 20 procent van de ruim vijfduizend leden van die families is drager van de Paisa-mutatie en loopt een grote kans voor het vijftigste levensjaar de ziekte te krijgen.

Het feit dat onder de inwoners van Antioquia zo goed te voorspellen valt wie de ziekte van Alzheimer zal krijgen, trekt de laatste tijd de aandacht van specialisten uit de hele wereld. Al jarenlang worden pogingen gedaan om een behandeling tegen de ziekte te ontwikkelen, maar die lopen telkens op niets uit. Tot hun frustratie zien onderzoekers het ene na het andere potentiële medicijn mislukken en langzamerhand komen ze tot de conclusie dat, wanneer de eerste symptomen zich manifesteren, het waarschijnlijk al te laat is om de progressie van de ziekte een halt toe te roepen. Daarom richt het onderzoek zich tegenwoordig meer op preventie. In plaats van mensen te behandelen die al tekenen van dementie vertonen, is het misschien beter experimentele medicijnen toe te dienen aan mensen die nog gezond zijn en dan voortdurend in de gaten houden of ze gezond blijven of toch alzheimer ontwikkelen.

Het zou veel tijd en geld kosten om zulke experimenten uit te voeren met willekeurige proefpersonen, omdat het heel moeilijk is te voorspellen of en wanneer de ziekte zich bij hen manifesteert – maar die onzekerheid is er niet bij de Colombiaanse families die drager zijn van het onheilspellende Paisa-gen. Daarom heeft men deze families benaderd met de vraag deel te nemen aan klinische tests met medicijnen die mogelijk kunnen voorkomen dat de ziekte de kop opsteekt. Nadat ze eeuwenlang hebben geleefd met de harde realiteit van de ziekte, vormen ze nu een cruciale schakel in het onderzoek naar preventieve behandelmethoden.

Een man met een visie
De verschuiving van een curatieve naar een preventieve benadering is mede mogelijk dankzij een belangrijke recente ontwikkeling in het alzheimeronderzoek. Bij klinische tests heeft men tegenwoordig de beschikking over MRI-scanners (magnetic resonance imaging) en PET-scanners (positronen-emissie tomografie) waarmee de onderzoekers – in combinatie met een lumbale punctie (ook wel ruggenmergpunctie of ruggenprik genoemd) – afwijkingen in de hersenen op het spoor kunnen komen die duiden op alzheimer. Dankzij deze technieken is het nu mogelijk te voorspellen dat iemand alzheimer zal ontwikkelen, tientallen jaren voordat de officiële diagnose wordt gesteld.

Met behulp van deze nieuwe onderzoeksinstrumenten kan een onderzoeker nagaan wat er gebeurt in de hersenen wanneer een potentiële patiënt een medicijn krijgt toegediend, misschien zelfs een medicijn dat in voorgaande tests geen effect had, jaren voordat hij/zij last begint te krijgen van vergeetachtigheid. Als er op de hersenscans geen veranderingen te zien zijn die duiden op alzheimer – en als de cognitieve vermogens van de patiënt niet achteruit gaan – kan dat erop duiden dat het medicijn helpt om de ziekte te voorkomen of uit te stellen. Aangezien bij de inwoners van Antioquia met een grote mate van zekerheid te voorspellen valt dat ze op middelbare leeftijd alzheimer zullen krijgen, zijn ze populair als proefpersonen voor klinische tests in het kader van de zoektocht naar preventieve behandelmethoden.

Een man die bij deze zoektocht een cruciale rol speelt is Francisco Lopera, een 63-jarige neuroloog die de families van Antioquia al bestudeerde lang voordat iemand kon vermoeden dat ze zo belangrijk zouden worden voor het alzheimeronderzoek. Lopera staat aan het hoofd van de afdeling neurowetenschappen van de aan de Universiteit van Antioquia en heeft uitgebreide, tientallen jaren teruggaande, stambomen opgesteld van de 26 getroffen families. Om regelmatig contact te kunnen onderhouden met de diverse families was hij soms genoodzaakt zich in een militair konvooi te verplaatsen door gebieden waar nog altijd gevechten plaatsvonden tussen het regeringsleger en guerrillastrijders. Een jaar of vijftien geleden was de situatie een tijdlang zelfs zo gevaarlijk dat hij de reis überhaupt niet kon maken.

Wat aanvankelijk begon als simpele nieuwsgierigheid naar families die geteisterd werden door een genetische vorm van alzheimer, is uitgemond in een breed opgezet onderzoeksproject. In samenwerking met Kenneth Kosik – destijds verbonden aan de Medische Hogeschool van Harvard –, Alison Goate van de Universiteit van Washington en andere Noord-Amerikaanse onderzoekers slaagde Lopera er in 1995 in de exacte locatie van de Paisa-mutatie te bepalen in een gen op chromosoom 14.

Dat men de laatste tijd vooral inzet op preventie, komt doordat het maar niet wil lukken een behandelmethode voor de ziekte van Alzheimer te vinden. Van de 413 klinische tests die tussen 2002 en 2012 werden uitgevoerd, leverde meer dan 99 procent een negatief resultaat op. Het handjevol therapieën en medicijnen dat officieel is goedgekeurd, geeft alleen een tijdelijke verlichting van de symptomen.

Orfa (36) krijgt een injectie waarvan zijzelf en de verpleegkundige niet weten of die de werkzame stof bevat of een placebo. Op gezette tijden neemt ze een paar dagen vrij van haar werk op een koffieplantage om naar de Universiteit van Antioquia te komen als proefpersoon in het kader van het Alzheimer’s Prevention Initiative.

Zodra de eerste symptomen van alzheimer zich manifesteren, zo luidt de huidige opvatting onder deskundigen, zijn de neuronen waarschijnlijk al begonnen af te sterven en functioneren de communicatielijnen tussen de hersencellen niet goed meer. Wanneer de eerste geheugenproblemen zich manifesteren, is vermoedelijk geen enkel medicijn meer in staat de patiënt nog te redden.

De Colombiaanse families bieden een ideale gelegenheid om onderzoek te doen naar preventieve behandelmethoden, aangezien meer dan duizend van deze mensen drager zijn van de Paisa-mutatie, zodat er voldoende potentiële proefpersonen zijn om bij klinische tests statistisch geldige resultaten te verkrijgen. En omdat het bij deze groep zo goed te voorspellen is of en op welke leeftijd de ziekte de kop zal opsteken, kunnen de onderzoekers al tien tot vijftien jaar voor dat fatale moment beginnen met het toedienen van een medicijn dat hopelijk de ziekte een halt kan toeroepen.

De publiciteit rond deze families leidde ertoe dat het Banner Alzheimer’s Institute (een non-profit organisatie uit Phoenix) geïnteresseerd raakte, en dit instituut bracht de groep in 2010 onder de aandacht van grote farmaceutische bedrijven, met het verzoek eens na te denken over klinische tests die op preventie gericht waren. Banner ging een samenwerkingsverband aan met het bedrijf Genentech en met de Universiteit van Antioquia om klinische tests uit te voeren met crenezumab, een monoklonale antistof die zich moet binden aan schadelijke bèta-amyloïde eiwitten in het brein en die vervolgens verwijderen. Voor dit onderzoeksproject is inmiddels ruim honderd miljoen dollar beschikbaar.

Het onderzoek
Het project, dat de naam Alzheimer’s Prevention Initiative (API) heeft gekregen, is in een aantal opzichten bijzonder. Om te beginnen wordt het niet uitgevoerd in de veilige omgeving van een geavanceerd medisch centrum in een stad als Boston of San Francisco. Bovendien had Lopera noch de Universiteit van Antioquia ook maar de geringste ervaring met klinische onderzoeken – laat staan met een onderzoek dat, in sommige gevallen vijftien jaar voordat de eerste symptomen zich voordoen, moet kunnen bepalen of een medicijn in staat is een ziekte te voorkomen of te bestrijden, en waarvoor de testprotocollen nog moeten worden ontwikkeld.

Eind 2013 is het onderzoeksteam begonnen met het toedienen van crenezumab aan de eerste proefpersonen, overwegend dertigers en veertigers. Er worden nog steeds nieuwe proefpersonen geworven en het uiteindelijke doel is het middel via subcutane (onderhuidse) injecties toe te dienen aan honderd dragers van de Paisa-mutatie. (Er zijn ook twee placebo-groepen, bestaande uit honderd dragers en honderd mensen die de mutatie niet hebben.) Elke proefpersoon zal vijf jaar lang gevolgd worden. Aan de hand van hersenscans en lumbale puncties kijken de onderzoekers of het medicijn de opeenhoping van bèta-amyloïde in de hersenen een halt heeft toegeroepen. Psychologische tests moeten uitwijzen of er sprake is van achteruitgang van de cognitieve vermogens.

Voor het werven van de proefpersonen en voor hun bereidheid zich voor langere tijd aan het onderzoeksproject te binden, is het van cruciaal belang geweest dat Lopera en zijn collega’s in de loop der jaren een vertrouwensrelatie hebben opgebouwd met de 26 families. Lopera heeft met zijn lange grijze haar een vaderlijke uitstraling, en de proefpersonen beschouwen hem inmiddels als deel van de familie, als een vriendelijke oom.

De Colombiaanse families – die al generaties lang moeten meemaken dat verwanten op relatief jonge leeftijd beginnen te dementeren – hebben het onderzoeksproject met enthousiasme begroet en in hun hart gesloten. Shehnaaz Suliman, projectleider namens Genentech, verwacht dat deze proefpersonen veel trouwer zullen komen opdagen om hun periodieke injectie in ontvangst te nemen dan de gemiddelde proefpersoon bij een onderzoek dat in de VS of Europa wordt uitgevoerd – ondanks dat de Colombiaanse proefpersonen soms grote afstanden moeten afleggen om naar het ziekenhuis te komen.

Sulimans overtuiging is waarschijnlijk mede gebaseerd op haar ervaringen met proefpersonen als Hugo, een veertigjarige inwoner van de provincie Antioquia die de kost verdient door de paarden van welgestelde eigenaren in het stadje El Retiro te verzorgen. Om de veertien dagen reist Hugo dertig kilometer om in Medellín zijn injectie te krijgen. Of daar crenezumab in zit of een placebo weet hij niet.

Ook als achteraf zou blijken dat hij in de placebogroep heeft gezeten, zegt Hugo, ziet hij toch wel in waarom het belangrijk is dat hij aan het onderzoek meedoet. Zijn vader en zijn grootvader zijn aan alzheimer overleden, en vier van zijn ooms – van wie er inmiddels twee zijn gestorven – zijn ook getroffen door de ziekte.

Het onderzoeksproject heeft Hugo en zijn verwanten een sprankje hoop gegeven. ‘We zijn optimistisch, want we hebben vertrouwen in dokter Lopera en hopen dat er een positief resultaat uit de bus komt en dat onze kinderen misschien genezen kunnen worden’, zegt Hugo, gezeten op een bank op een picknickveldje naast de stallen. Op de achtergrond blaffen honden. Hugo slaat zijn arm om een van zijn nichtjes.

De 47-jarige Gudiela verleent met plezier haar medewerking aan het onderzoek. Zij redeneert: ook als ik er zelf niet meer van kan profiteren, dan heeft de volgende generatie - haar drie kinderen - er misschien wel baat bij.

Ondanks de zware last van de medische geschiedenis waaronder de familie gebukt gaat, lijken Hugo en zijn verwanten een toonbeeld van psychische veerkracht wanneer ze op een grauwe novemberdag bijeen zijn. Als iemand een klein detail is vergeten, plagen de anderen hem of haar daarmee: ‘Ha, je begint al te dementeren!’ Ik vraag Hugo’s 47-jarige zus Gudiela, die ook deelneemt aan het onderzoek, of ze niet bang is om dement te worden. ‘Nee, totaal niet’, antwoordt ze, zonder ook maar een seconde te aarzelen. ‘Ik heb vooral medelijden met degene die mij dan moet verplegen.’ Die opmerking ontlokt haar verwanten een bulderend gelach.

Pas in 2018 zal men een eerste indicatie hebben of de experimentele preventieve behandeling al dan niet soelaas biedt voor dragers van het Paisa-gen. De klinische tests gaan door tot 2021. Er is geen garantie dat crenezumab het gehoopte effect heeft. In een klinische test die verleden jaar in de VS is uitgevoerd bleek het middel niet te werken bij patiënten met een lichte tot matige vorm van alzheimer. Maar uit een nadere analyse van de onderzoeksresultaten kwam naar voren dat het misschien enig effect zou kunnen hebben in het beginstadium van de ziekte. En dat is de reden waarom de onderzoekers het Colombiaanse onderzoek voortzetten, om te zien wat er gebeurt wanneer het medicijn wordt toegediend lang voordat de eerste symptomen zich aandienen.

En zelfs als mocht blijken dat crenezumab niet werkt, is toch niet alle moeite voor niets geweest. Dit onderzoek is tot nu toe de beste test om de inmiddels dertig jaar oude bèta-amyloïdehypothese te toetsen; het idee dat de ziekte van Alzheimer wordt veroorzaakt door schadelijke eiwitplaques in de hersenen. Als Hugo, Gudiela en andere leden van de 26 families geen baat  hebben bij de behandeling – en als andere preventieve klinische tests die in de VS van start gaan evenmin succes opleveren – zal de wetenschap op zoek moeten gaan naar alternatieven voor de bèta-amyloïdehypothese. 

Dit artikel verscheen eerder in Eos Psyche & Brein, nummer 4 (2015).