Genetisch onderzoek op kankercellen is niet nieuw, maar nog nooit werd het volledige DNA van zoveel verschillende tumortypes uitgelezen en geanalyseerd. De resultaten van het immense PCAWG-project worden deze week met veel bombarie gepresenteerd in Nature.
De omvang van de Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes (PCAWG) is nauwelijks te vatten: jarenlang werkten honderden wetenschappers verbonden aan meer dan zevenhonderd kennisinstellingen verspreid over vier continenten, nauw met elkaar samen. De onderzoekers deden dat binnen 16 werkgroepen, die elk een ander aspect van de kankergenetica – of beter: kankergenomica – onder de loep namen. Van de rol die mutaties in niet-eiwitcoderende stukken van het DNA kunnen spelen over de hardnekkigheid van sommige mutaties tot de evolutie van tumorcellen.
Voor het volledige onderzoek werden meer dan 2.500 uitgelezen tumorgenomen gebruikt: volledige DNA-sequenties van tumorcellen afkomstig van kankerpatiënten. En dit voor 38 verschillende types gaande van longkanker over eierstokkanker en huidkanker tot leukemie.
Kankerellen met een voorgeschiedenis
Een van de hoofdconclusies van het onderzoek, dat breed uitgesmeerd wordt over liefst 23 artikels in vakbladen uit de Nature-stal, is dat de ontwikkeling van kankercellen vaak een lange voorgeschiedenis kent. Zo konden de vorsers per kankergenoom gemiddeld 4 à 5 zogeheten ‘driver mutations’ terugvinden. Dat zijn mutaties in het DNA van ontspoorde lichaamscellen (wat kankercellen in se zijn) die hen een voordeel geven. Dankzij dat ‘evolutionaire’ voordeel kunnen ze uiteindelijk gaan woekeren en gezonde cellen wegdrukken. Slechts bij vijf procent van de onderzochte tumors konden geen van zulke genetische afwijkingen geïdentificeerd worden (al doen mutaties zich hier wellicht in een andere vorm voor, bijvoorbeeld epigenetisch).
De driver-mutaties komen bovendien ook voor in stukken DNA die geen informatie dragen voor de eiwitaanmaak, blijkt uit de resultaten van een werkgroep die specifiek naar dit niet-coderende DNA keek. De groep vond onder andere een mutatie in een niet-coderend gedeelte van een gen dat instaat voor de productie van telomerase, waardoor de gemuteerde cel gemakkelijker kan gaan woekeren. Toch blijkt uit het onderzoek dat belangrijke mutaties in het niet-coderende deel van het genoom eerder schaars zijn.
'We hebben het volledige genoom nodig om de evolutie van een kankercel te reconstrueren' Jonas Demeulemeester, kankeronderzoeker (KU Leuven en Francis Crick Institute)
Betekent dit dat het PCAWG-onderzoek, ondanks de brede insteek, weinig nieuwe informatie aan het licht heeft gebracht? In geen geval, klinkt het bij Jonas Demeulemeester, die als kankeronderzoeker verbonden is aan de KU Leuven en aan het Francis Crick Institute in Londen. ‘Om de genetica van kanker in al haar facetten te kunnen doorgronden, moeten we naar het volledige plaatje kunnen kijken. Het niet-coderende deel mag dan voorlopig weinig directe impact lijken te hebben, onrechtstreeks speelt het wel een belangrijke rol.’ Demeulemeester wijst bijvoorbeeld op de rol van mobiele stukjes DNA die belangrijke mutaties kunnen veroorzaken door zichzelf te kopiëren en elders in het genoom weer in te plakken. ‘Bovendien hebben we het volledige genoom nodig om de evolutie van een kankercel te reconstrueren.’
Dat was de opdracht van de werkgroep van Demeulemeester en zijn Londense collega’s. Voor verschillende tumortypes keken ze naar de evolutie van de cellen: van normale cel tot ‘volwassen’ tumorcel. ‘We hebben bijvoorbeeld het moment kunnen ontdekken waarop een cel begint te woekeren, waarop het dus mis begint te gaan’, zegt hij. Met een speciale techniek (een zogenaamde moleculaire klok) konden de vorsers dat keerpunt zelfs in de tijd situeren. Bij sommige kankertypes blijkt het zeer ver in het verleden te liggen, tot zelfs decennia voordat de diagnose gesteld wordt. Dat betekent dat carcinogene mutaties soms al in de kindertijd aanwezig kunnen zijn, terwijl de tumor zich pas echt ontwikkelt en wordt ontdekt op latere leeftijd.
Van goedaardige tot kwaadaardige cel
Van alle onderzochte genetische variaties (ettelijke tientallen miljoenen in totaal!) behoort liefst een op vijf tot deze groep van ‘vroege mutaties’. En de helft daarvan ligt bovendien binnen een beperkte groep van slechts negen genen. Deze ‘oncogenen’ kunnen dus als universele (want ze komen voor over de verschillende kankertypes heen) aanjagers van vroege tumorontwikkeling worden gezien.
Voor verschillende tumortypes ontwikkelden de onderzoekers een tijdslijn die de gestage transformatie van goedaardige tot kwaadaardige cel toont. Dit biedt perspectief op een vroegere detectie van kanker, of van tumorcellen in wording. ‘Het is de opstap naar een veel breder tijdsvenster om kanker op te sporen, en dus ook te behandelen’, zegt Demeulemeester. ‘Voor de zeer vroege mutaties die we bij verschillende tumortytpes hebben teruggevonden, zouden bijvoorbeeld specifieke tests ontwikkeld kunnen worden. Of bij medicijnonderzoek kan worden gezocht naar middelen specifiek gericht op de genen waar zich deze vroege mutaties voordoen.’
