Mogelijke doorbraak in alzheimeronderzoek

(geüp­datet: 3-12-2019)

Het Amerikaanse farmaceuticabedrijf Biogen en zijn Japanse tegenhanger Eisai verspreidden eerder deze week een persbericht waarin ze stellen dat hun onderzoekers er eindelijk in geslaagd zijn een middel te vinden dat de achteruitgang van het geheugen van alzheimerpatiënten afremt.

Ze hebben het zelf over een mijlpaal in de zoektocht naar een behandeling voor alzheimer. Het middel, dat aducanumab heet, zou niet alleen het geheugen, maar ook het oriëntatievermogen en het taalgebruik van de patiënten verbeteren.

Biogen vertelde er nog bij dat het in 2020 een aanvraag zal indienen bij de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) om het middel goed te keuren als medicijn voor patiënten met beginnende alzheimer.

Het medicijn zou het eerste echte geneesmiddel zijn dat een effect teweegbrengt in de hersenen van alzheimerpatiënten. De middelen die vandaag worden ingezet, bestrijden alleen de symptomen. ‘En die symptoomreductie is niet klinisch relevant’, vertelt arts-epidemioloog Dick Bijl. Hij is de voorzitter van de International Society of Drug Bulletins. ‘Patiënten en hun familie kunnen geen verbetering vaststellen.’

Eindelijk optimisme

De eerste reacties op het persbericht zijn wat terughoudend. Dat heeft alles te maken met eerdere berichten van Biogen in maart, waarbij het bedrijf liet weten dat het twee klinische onderzoeken met alzheimerpatiënten zou stopzetten. De resultaten van een tussentijdse analyse waren te bedroevend om ermee verder te gaan.

Wat is er in de tussentijd veranderd? We vroegen het aan Bart De Strooper, alzheimerexpert van VIB-KU Leuven en hoofd van het Dimensia Research Institute in het Verenigd Koninkrijk.

‘Bij patiënten met alzheimer stapelt zich het eiwit amyloïde op in de hersenen. Van aducanumab werd verwacht dat het zich aan het eiwit zou binden, waardoor het afweersysteem de klonters zou herkennen en opruimen.’

De onderzoekers voerden twee studies uit met telkens honderden patiënten waarbij de ziekte net was vastgesteld. De ene helft van de patiënten kreeg het middel in verschillende dosissen, anderen kregen een placebo.

‘Enkele maanden geleden besloten Biogen en Eisai om niet meer verder te gaan met de trials, omdat uit een eerste analyse bleek dat het middel niet veel effect had’, zegt De Strooper. ‘Maar de analyses die de onderzoekers toen hadden gedaan, waren allemaal op patiënten die een relatief lage dosis hadden gekregen. De onderzoekers waren met de laagste dosissen gestart en hadden daarvan de meeste data.’

‘Nu hebben ze een diepgaandere analyse uitgevoerd op meer data, dus ook op die van patiënten die de hoogste dosissen kregen. En daaruit blijkt dat het effect in een van de twee trials wel duidelijk positief zijn.’

Hoe schat De Strooper deze resultaten in? ‘Ik heb de curves gezien. Het gaat om een vertraging van de ziekte met 20 tot 40 procent. Dat is echt wel spectaculair. Dit is ongetwijfeld het belangrijkste nieuws in het veld in jaren. Alle onderzoekers in dit veld die al twintig jaar op de amyloïdhypothese aan het werken zijn, zijn laaiend enthousiast. Ze zien eindelijk een beetje licht aan het eind van de tunnel.’

Belangrijk daarbij is volgens De Strooper dat het middel het eerste is waarbij kon worden aangetoond dat het verwijderen van de typische amyloïdklonters in het brein van alzheimerpatiënten resulteert in betere klinische resultaten.

‘Dat is enorm groot nieuws. Wij werken in een onderzoeksgebied waarvan we dachten dat er geen medicatie uit ging komen. Alle klinische trials hadden tot voor kort gefaald’, aldus De Strooper. ‘Nu die benadering toch vruchten afwerpt, blijkt het alsnog de moeite waard om rond die drugtarget, de amyloïde klonters, experimenten te blijven doen.’

Kan het geneesmiddel de ziekte van alzheimer genezen? ‘Het antwoord op die vraag is heel ingewikkeld. De testen zijn gebeurd bij patiënten die de eerste symptomen van dementie beginnen te vertonen. Dat is vroeg, maar eigenlijk ook al heel laat want de amyloïdeklonters die hier behandeld worden, verschijnen al twintig jaar voor de symptomen van dementie optreden.’

‘Tijdens die twintig jaar is er al zoveel andere schade aangericht dat het eigenlijk een wonder mag heten dat je nog altijd een effect ziet als je pas dan iets aan de oorzaak doet. Het goede nieuws is dus dat er een effect is. De nieuwe vraag is nu: als we die behandeling nog vroeger kunnen inzetten, gaan we dan nog grotere effecten zien? En ook waarom is in de ene trial wel een heel duidelijk effect te zien en in de andere niet.’

Wat volgens De Strooper ook positief is, is dat er nu terug middelen vrijkomen om dat onderzoek te financieren. ‘Net nu iedereen het aan het opgeven was in het veld van alzheimer, gaat dit nieuws alles terug op gang brengen.’

‘Vergelijk het met hoe dat in andere ziekten is gegaan. In herinner me de jaren 1980 toen de eerste pillen die tegen aids werden ingezet reusachtig waren en patiënten ze vier keer per dag moesten slikken om hun levensverwachting een klein beetje te zien toenemen. Alles begint op die manier. We hebben een positief effect, de vraag is nu: hoe kunnen we dat optimaliseren?’

Wat gaat er nu concreet veranderen voor patiënten? ‘De mensen die nu in de trials zitten en die gestopt waren met de medicatie, gaan die nu terug toegediend krijgen. Dat is zeer goed nieuws voor hen, ook al zijn dat maar een paar duizend mensen’, vertelt De Strooper.

‘Biogen wil in de zomer van volgend jaar de goedkeuring krijgen van de FDA om het geneesmiddel in de VS ter beschikking te stellen. Kennelijk kregen ze eerder al een vrij positieve reactie. De kans is dus vrij groot dat aducanumab volgend jaar als een officieel medicijn voor de ziekte van Alzheimer op de markt wordt gebracht in de VS.’

‘Wat Europa en Japan gaan doen, kan ik niet voorspellen. Zij zijn wat kritischer en zouden kunnen eisen dat er een derde trial komt, omdat de tweede niet echt positief was, waardoor de medicijnen wat langer op zich zullen laten wachten. Maar het kan evengoed zijn dat ze stellen dat de nood in het veld zo groot dat ze het toch goedkeuren. Toch denk ik dat het hier ten vroegste in 2021 op de markt komt. Als alles perfect verloopt.’

Allemaal marketing?

Bijl staat een pak kritischer tegenover de ontdekking. ‘Dit nieuws lijkt behoorlijk positief. Als verklaring wordt genoemd dat er een dosis-effectrelatie is gezien en dat de hogere doseringen effectief zijn in het verminderen van de symptomen. Ik stel daartegenover dat de kans op bijwerkingen meestal ook toeneemt bij hogere doseringen van een middel. Daar heb ik nog niets over gehoord.’

Bijl vindt het ook van belang dat er niet alleen een statistisch significant effect van het nieuwe middel wordt gezien, maar dat ook de patiënten en hun familie ervaren dat de patiënt beter functioneert, of dus dat er een klinisch relevant effect is.

‘Wat we de afgelopen jaren hebben gezien bij de registratieautoriteiten in de VS en de EU is dat de toelatingseisen van nieuwe medicijnen aanzienlijk zijn versoepeld’, vertelt hij.

‘Fabrikanten hoeven veel minder harde onderzoeksgegevens te presenteren om een handelsvergunning te krijgen. Als in twee onderzoeken het middel statistisch significant beter werkt dan placebo, dan is dat voldoende, op voorwaarde dat het middel niet al te toxisch is. Daar kunnen dan bijvoorbeeld vier, vijf of zes onderzoeken tegenover staan waarin geen effect werd gezien.’

‘Zo is het ook gegaan met het antidepressivum vortioxetine. Onafhankelijke onderzoekers hebben alle onderzoeken met het middel samengevat en vonden dat vortioxetine niet beter werkte dan een placebo.’

Dat de berichtgeving hoopgevend is, vindt Bijl niet zo verwonderlijk, na al het negatieve recente nieuws over alzheimer, zoals dat de medicijnen in Frankrijk al niet meer vergoed worden.

‘Het betekent ook dat hoop en verwachting in de praktijk een doorslaggevende rol zullen spelen bij de beoordeling door de arts en de patiënten. Zelfs niet-werkzame middelen kunnen hierdoor jaren op de markt blijven.’

Dat er in Nederland ook al hele positieve berichten in de media zijn verschenen, komt volgens Bijl omdat de boodschap wordt gebracht door artsen met financiële belangenverstrengeling met fabrikanten. ‘De gehele publiciteitscampagne die in gang is gezet, is vooralsnog een hele slimme marketingcampagne van de fabrikant. Er is dus alle reden om terughoudend te zijn.’

Afwachten

Ook Thierry Christiaens, klinisch farmacoloog aan de Universiteit Gent, is eerder terughoudend. ‘Het is een beetje koffiedik kijken’, zegt hij. ‘Deze benadering is heel anders dan de huidige quasi onwerkzame cholinesterase-inhibitoren. De piste van monoclonale antilichamen zal vallen of staan met de doorslaggevende rol van de amyloïde plaques: zijn die de oorzaak van de ziekte, het gevolg ervan of is het gewoon een parallel-lopend fenomeen?’

Volgens Christiaens is het onduidelijk waarom de studie met veel bombast wordt aangekondigd als baanbrekend, terwijl ze enkele maanden geleden nog werd afgevoerd. ‘De interesse van de FDA is een gigantische publiciteit, maar ze stelt zich zeer soepel op wegens unmet need, wat zoveel betekent als ‘we hebben niks anders dus laat ons niet te moeilijk doen’. Of dit de patiënt echt ten goede komt is een toenemende discussie. Men verkoopt hoop en meestal aan een heel hoge prijs. Dat dat soms ijdele hoop is, merken we pas na jaren van veel geld uitgeven.’ 

Belangrijk is volgens Christiaens ook dat de onderzoekers spreken over ‘sommige groepen patiënten’ die baat hebben. ‘Dat lijkt zeer belangrijk en is een belangrijke relativering naar het grote publiek’, vertelt hij. ‘Waren dat pre-gespecifieerde subpopulaties of niet? Indien ze achteraf werden gevonden, heeft dat niet veel gewicht en kan het om een toevalstreffer gaan. Zeker als het primair eindpunt voor de hele studie niet gehaald wordt, wat tussen de lijnen te lezen is. Het blijft dus afwachten op de volledige publicatie van de onderzoeksresultaten. En dat kan gerust nog twee jaar duren.’

Geen absolute getallen

Ook Frans Verhey, psychiater en neuroloog aan Maastricht UMC+,  staat sceptisch tegenover het alzheimermedicijn. ‘De claim is dat het middel ingrijpt op de alzheimer-eiwitten in de hersenen’, vertelt hij. ‘Die eiwitneerslagen of plaques in de hersenen, bestaand uit het eiwit bèta-amyloïd, worden verantwoordelijk gehouden voor dementie. Maar er is geen één-op-één relatie tussen dat bèta-amyloïd en dementie. Er zijn ouderen van wie de hersenen vol zitten met deze eiwitten, maar geen symptomen van dementie vertonen en cognitief heel goed functioneren.’

‘Wat er nu naar buiten is gebracht, zijn percentages, geen absolute getallen’, gaat hij verder. ‘Dat maakt wantrouwend. Een van de twee studies laat nog steeds geen enkel effect zien. Dat resultaat is mager. Of het klinisch relevant is, weten we daarom niet. En er is nog geen wetenschappelijke publicatie van het onderzoek.’

Verhey vindt de techniek op zich wel heel interessant. ‘Op beelden van de hersenen zie je dat Aducanumab de plaques in de hersenen kan verwijderen. Maar of dat leidt tot de gewenste klinische verbetering, weten we niet. Er zijn wel meer van die zogenoemde ‘mabs’, monoklonale antilichamen, die plaques kunnen doen verdwijnen. Maar onderzoek naar deze middelen is steeds gestaakt, simpelweg omdat er geen noemenswaardig effect was op de dementie. Soms werd er zelfs een verslechtering geconstateerd.’