Vooruitblik 2023 - Waarom zijn sommige kankers kruisresistent aan verschillende behandelingen?

Doelgerichte therapie en immuuntherapie brachten een revolutie teweeg in de behandeling van melanoom, een aggressieve vorm van huidkanker. Resistentie, een fenomeen waarbij kanker ongevoelig is of wordt aan behandeling, vormt echter een belangrijk probleem bij melanoom. Hierdoor moesten patiënten die niet (meer) beantwoordden aan doelgerichte therapie vervolgens behandeld worden met immuuntherapie, en vice versa. De volgorde waarin deze geneesmiddelen werden ingezet was aanvankelijk redelijk willeukeurig. Er werd immers gedacht dat de resistentiemechanismen bij beide behandelingen fundamenteel verschilden en niet overlapten.

Twee grote prospectieve gerandomiseerde klinische studies, de “DREAMSEQ¹” en “SECOMBIT²”, bevestigden in 2022 wat vele artsen en melanoomspecialisten reeds vermoedden; namelijk dat de sequens van doelgerichte therapie gevolgd door immuuntherapie beduidend minder effectief is dan de omgekeerde volgorde. Deze studies leverden bewijs van klinisch relevante kruisresistentie in melanoom.

Kankercellen kunnen mutaties bevatten of verwerven die hun ongevoelig maken voor behandeling. Terwijl naburige cellen afsterven, worden de gemuteerde cellen op termijn “dominant” in de tumor; een voorbeeld van klassieke Darwinistische evolutie. Meer recent werd duidelijk dat therapieresistentie ook kan ontstaan wanneer een tumorcel zich op epigenetisch niveau aanpast aan stimuli uit zijn micromilieu; een vorm van Lamarkiaanse adaptatie³. Deze tweede vorm van tumor-evolutie lijkt cruciaal voor kruisresistentie bij melanoom. Wanneer een melanoom resistent wordt aan doelgerichte therapie, gaat dit gepaard met nieuwe epigenetische veranderingen in het chromatine. Resisente tumorcellen verwerven hierbij immuunonderdrukkende eigenschappen. Ze weren dendritische cellen, cruciale spelers in de anti-tumor immuunrespons, uit hun micromilieu⁴, waardoor het melanoom kruisresistent wordt aan immuuntherapie.

Onze eigen onderzoeksgroep identificeerde een tweede voorbeeld van Lamarkiaanse adaptatie dat leidt tot kruisresistentie. De epigenetische schakelaar TCF4 zorgt ervoor dat tumorcellen terug de identiteit van hun embryologische voorlopers aannemen, die slecht of niet herkenbaar zijn door ons immuunsysteem. Wanneer deze schakelaar experimenteel wordt afgezet, worden cellen niet alleen terug gevoelig voor immuuntherapie, maar ook voor doelgerichte therapie⁵.

Noten

1. Atkins MB, Lee SJ, Chmielowski B, et al. Combination Dabrafenib and Trametinib Versus Combination Nivolumab and Ipilimumab for Patients With Advanced BRAF-Mutant Melanoma: The DREAMseq Trial-ECOG-ACRIN EA6134. J Clin Oncol. 2022 Sep 27:JCO2201763.

2. Ascierto PA, Mandalà M, Ferrucci PF, et al. Sequencing of Ipilimumab Plus Nivolumab and Encorafenib Plus Binimetinib for Untreated BRAF-Mutated Metastatic Melanoma (SECOMBIT): A Randomized, Three-Arm, Open-Label Phase II Trial. J Clin Oncol. 2022 Sep 1:JCO2102961.

3. Marine JC, Dawson SJ, Dawson MA. Non-genetic mechanisms of therapeutic resistance in cancer. Nat Rev Cancer. 2020 Dec;20(12):743-756. doi: 10.1038/s41568-020-00302-4.

4. Haas L, Elewaut A, Gerard CL, et al. Acquired resistance to anti-MAPK targeted therapy confers an immune-evasive tumor microenvironment and cross-resistance to immunotherapy in melanoma. Nat Cancer. 2021 Jul;2(7):693-708. doi: 10.1038/s43018-021-00221-9.

5. Pozniak J, Pedri D, Landeloos E, et al. (2022). A TCF4/BRD4-dependent regulatory network confers cross-resistance to targeted and immune checkpoint therapy in melanoma. Manuscript submitted for publication.