De vlucht en neergang van vitamine D

Een tijdlang leek vitamine D een onvervalst gezondheidselixir. Honderd jaar geleden kwam het in de schijnwerpers als medicijn tegen rachitis, een kinderziekte die de botten verzwakt en misvormt. Fast forward naar het begin van deze eeuw: het ene na het andere onderzoek geeft aan dat lage vitamine D-waarden een aandeel zouden hebben in een rist aandoeningen: kanker, hart- en vaatziekten, dementie, depressie, diabetes, auto-immuunziekten, breuken, aandoeningen van de luchtwegen en de ziekte van Parkinson. De vitamine – die we simpelweg uit zonlicht plukken – leek een panacee tegen zowat alles wat er met ons kon schelen.

Het ene na het andere boek en nieuwsartikel stak de loftrompet over het revolutionaire mirakelmedicijn. Tegelijk groeide de bezorgdheid dat we niet genoeg van de vitamine binnenkregen. Televisieberoemdheden en vitamineproducenten struikelden over elkaar heen om het brede publiek advies te geven over hoe ze hun vitamine D-gehalte konden opkrikken. Supplementen en bloedtests vlogen als zoete broodjes over de toonbank.

Tot de hype op losse schroeven kwam te staan. Duizenden onderzoeken ten spijt bleek het wondermiddel in de praktijk niks uit te halen tegen al die aandoeningen. Meer zelfs: de meeste mensen bleken vanzelf genoeg vitamine D binnen te krijgen. Het idee dat ons leven er beter op zou worden als we toch maar wat extra vitamine D zouden slikken, bleek dan toch te mooi om waar te zijn.

Toch staat buiten kijf dat de vitamine een belangrijke rol speelt voor onze gezondheid. Ze helpt het lichaam calcium en fosfor op te nemen, twee bouwstenen die essentieel zijn voor sterke botten. Maar op een paar bevolkingsgroepen na (zoals zuigelingen die borstvoeding krijgen, en bepaalde patiëntengroepen) zijn supplementen dus nergens voor nodig.

Het verhaal van hoe vitamine D is ontdekt en de hemel werd ingeprezen om daarna weer op aarde neer te dalen, illustreert hoe grillig het pad kan zijn van het wetenschappelijk inzicht. Het maant ons ook tot voorzichtigheid bij het interpreteren van onderzoeksresultaten. Het vertelt ons hoe de wetenschap zichzelf corrigeert, en hoe kennis in de loop der tijd wordt bijgeschaafd.

Sterolen

De mens haalt zijn vitamine D al van oudsher vooral uit één bron: zonlicht. We lijken in dat opzicht een beetje op planten: in een proces dat lijkt op fotosynthese zetten we ultraviolet licht om in iets wat ons lichaam nodig heeft.

Wanneer krachtige uv-straling, uvb genaamd, onze huid raakt, begint daar een kettingreactie die sterolen omzet in een voorloper van vitamine D. Die precursormolecule transformeert stapsgewijs tot een vorm van de vitamine die de opname van calcium uit de darm bevordert, en die botmineralisatie ondersteunt. Vitamine D lijkt ook het immuunsysteem te versterken en ontsteking te bestrijden, en er loopt onderzoek naar de preventieve werking ervan tegen gevaarlijke ontstekingsreacties bij covidpatiënten.

Tijdens de industriële revolutie kreeg het menselijk lichaam het moeilijker om vitamine D aan te maken. Rook en roet verduisterden de hemel, en kinderen brachten meer tijd door in de schaduw van drukke steden. Rachitis, ook wel de ‘Engelse ziekte’, kende een opmars. Tegen het einde van de 19de eeuw legden onderzoekers het verband met een gebrek aan zonlicht.

In de jaren 1920 ontdekte de biochemicus Elmer McCollum een stof in levertraan; hij noemde die vitamine D. Die naam zelf maakte al een toespeling op de heilzaamheid ervan – met ‘vita’ (Latijn voor ‘leven’) en ‘amine’ (voor aminozuren, de bouwstenen van het leven). Niet veel later werd aangetoond hoe het lichaam de stof uit zonlicht haalt.

Het was een oud-student van McCollum, Harry Steenbock, die de aanzet gaf tot de verrijking van voedsel met vitamine D. Hij ontdekte dat ratten de vitamine aanmaakten bij bestraling met uv-licht. Bij zowel dieren als planten en schimmels zet die straling sterolverbindingen om in de vitamine. Zo kunnen bijvoorbeeld verrijkt kippenvlees en eieren geproduceerd worden, en koemelk. De meeste supplementen worden vandaag gemaakt op basis van een vet in schaapswol.

Maar ‘de natuurlijke, evolutionair aangewezen manier om vitamine D binnen te krijgen is door synthese in je huid’, weet Anastassios Pittas, die aan Tufts Medical Center in Boston de afdeling endocrinologie, diabetes en metabolisme leidt. Daar heb je niet zo veel zonlicht voor nodig. In 2010 werd berekend dat voor iemand in Boston (vergelijkbaar met Berlijn, red.) tussen april en oktober drie tot acht minuten zonlicht per dag op 25 procent blote huid volstaan. In de winter wordt het in sommige streken uiteraard moeilijk om die blootstelling te halen.

Gelukkig is ons lichaam uitgerust om met die variatie om te gaan. Onze lever- en vetcellen slaan vitamine D op voor toekomstig gebruik, legt Pittas uit. Je hebt dus niet per se elke dag een dosis nodig. De voorraad gaat zo’n tien tot twaalf weken mee, dus zelfs in de winter blijven concentraties van calcium en fosfor wellicht op peil, legt hij uit. Een winterdip is niet abnormaal, maar die kan alleen kwaad als je al een tekort aan vitamine D hebt.

Dure auto

De belangstelling voor een extra portie vitamine D nam een vlucht toen onderzoek aangaf dat de vitamine een positief effect had op het risico op hartziekten, kanker, diabetes en een hele rist andere aandoeningen.

Zo wees een vijfjarig onderzoek bij 1.700 proefpersonen in 2008 uit dat diegenen met lagere concentraties vitamine D een hoger risico liepen om een hartaandoening te ontwikkelen. En meerdere onderzoeken wezen uit dat type 2-diabetes vaker voorkomt bij mensen met lagere concentraties van de vitamine.

Het probleem is dat het hierbij voornamelijk ging om observatieonderzoek. Dat soort onderzoek heeft een belangrijke zwakte: het kan wel blootleggen dat twee dingen samen voorkomen, maar het bewijst niet dat er een oorzakelijk verband is tussen de twee, of wat van de twee dan oorzaak of gevolg is. Bedenk maar: er is een sterk verband tussen hoe rijk iemand is en hoe duur de auto is waarmee diegene rijdt, maar dat betekent niet dat je er rijk van zult worden als je een dure auto koopt.

Net zo min bewijst observatieonderzoek dat een lager of hoger risico op ziekte terug te brengen valt tot vitamine D. Andere factoren spelen misschien een even belangrijke – of misschien wel bepalendere – rol. Zo zijn mensen die vitaminesupplementen nemen misschien bewuster bezig met hun gezondheid, of doen ze andere dingen die hen beschermen tegen ziekte. En mensen die al in slechte gezondheid verkeren, vertoeven wellicht minder lang buiten in de zon.

Net daarom wordt gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek zo hoog ingeschat. Bij dat soort onderzoek worden deelnemers willekeurig ingedeeld bij een van meerdere behandelopties (of een placebo). Daardoor wordt de kans veel kleiner dat verschillen tussen onderzoeksgroepen en placebogroepen veroorzaakt worden door een andere variabele dan de interventie waar het onderzoek zich op toespitst.

In 2009 ging VITAL van start, het grootste en breedste gerandomiseerde onderzoek ooit naar vitamine D. Onder leiding van endocrinoloog en epidemioloog JoAnn Manson van Harvard Medical School volgde een team van onderzoekers bijna 26.000 gezonde proefpersonen gedurende gemiddeld 5,3 jaar. Zij kregen ofwel 2.000 internationale eenheden (IE) vitamine D toegediend, ofwel een placebo.

De resultaten waren opzienbarend. Vitamine D bleek geen factor bij het voorkomen van kanker of hartziekte. Er bleek bovendien geen verband te zijn met onder meer valgevaar, cognitieve functie, lichaamssamenstelling, migraine, kniepijn of het risico op botbreuken.

Het risico op diabetes blijkt de vitamine al evenmin te verlagen. In een onderzoek dat in 2019 verscheen in de New England Journal of Medicine testten Pittas en zijn collega’s of 4.000 IE vitamine D een verschil kon maken. Na tweeënhalf jaar hadden ongeveer evenveel proefpersonen uit de behandelgroep en de placebogroep diabetes type 2 gekregen.

Ook in Nieuw-Zeeland liep een grootschalig onderzoek, ViDA genaamd (Vitamin D Assessment Study). De onderzoekers gaven een behandelgroep van 5.110 deelnemers maandelijks 200.000 IE vitamine D – een dosis die vele malen hoger ligt dan de aanbevolen dagelijkse hoeveelheid. Toch vonden ze geen verschillen in onder meer hart- en vaatziekten, acute infecties van de luchtwegen, breuken en alle vormen van kanker.

Dankzij deze en andere resultaten groeide de scepsis rond de heilzaamheid van vitamine D, vertelt endocrinoloog Clifford Rosen van het MaineHealth Institute for Research. Het ViDA-onderzoek gaf wel aan dat een bescheiden supplement voordelig kon zijn voor mensen met een vitamine D-tekort. Maar wat noem je een ‘tekort’?

Foutieve interpretatie

Het betekent alvast niet wat veel dokters denken dat het betekent. De wijdverbreide opvatting dat er miljoenen Amerikanen met te weinig vitamine D rondlopen is volgens Manson het gevolg van de foutieve interpretatie en toepassing van de normale bloedwaarden die ruim tien jaar geleden zijn vastgelegd door de National Academies of Sciences (NAS), een groep onafhankelijke instituten die de Amerikaanse overheid wetenschappelijk advies verlenen.

NAS riep in 2011 een comité van deskundigen bijeen voor een grondige analyse van al het bestaande onderzoek naar vitamine D en gezondheid. De conclusie was dat er voor gezonde botten geen bijkomend voordeel was boven concentraties van twaalf tot zestien nanogram vitamine per milliliter bloed. De experts stelden ook geen gezondheidsvoordelen vast boven twintig ng/ml. Dat was dan ook het plafond dat ze aanbevolen, met de opmerking dat zestien ng/ml voor de meeste mensen moet volstaan.

Uit een nationale bevraging bij de Amerikaanse bevolking bleek dat de meeste mensen in 2011 aan of boven twintig ng/ml zaten, en die bloedwaarden zijn sindsdien nog gestegen. De meeste mensen zitten dus ruimschoots binnen de aanbevolen hoeveelheid, vertelt Rosen, die in het comité zetelde.

Waar komt die misvatting dan vandaan? Eerst en vooral werd die twintig ng/ml door sommige dokters en instellingen verkeerdelijk geïnterpreteerd als een ondergrens. Maar ongeveer gelijktijdig met NAS bracht ook een andere medische groep, de Endocrine Society, een stel eigen richtlijnen uit. Die waren gebaseerd op dezelfde bronmaterialen, maar trokken andere conclusies: alles onder twintig ng/ml zou een tekort zijn, en 21 tot 29 ng/ml werd insufficiëntie genoemd.

In 2012 trok NAS die richtlijnen openlijk in twijfel: het bewijs leek op zijn zachtst gezegd dunnetjes. Er werd bijvoorbeeld verwezen naar een onderzoek uit 2003 met amper 34 proefpersonen als bewijs dat meer dan dertig ng/ml vitamine D de opname van calcium bevordert; een ander onderzoek met meer dan driehonderd deelnemers, waaruit bleek dat de calciumopname niet meer verbetert boven acht ng/ml, werd genegeerd.

Endocrinoloog Michael Holick (Boston University) is de hoofdauteur van de richtsnoeren. Hij verdedigt de conclusies van de Endocrine Society. De norm voor insufficiëntie is gebaseerd op een onderzoek uit 2010, vertelt hij, waaruit bleek dat ongeveer een kwart van de (anderszins gezonde) volwassen mannen tekenen vertoonden van osteomalacie, een verweking van het bot gerelateerd aan een lage vitamine D-spiegel. Boven de dertig ng/ml was er geen botverweking. Vandaar de keuze voor die ondergrens.

Holick maakte naam door de heilzame werking van vitamine D te verkondigen. Hij wijdde er zelfs een boek aan: The Vitamin D Solution. Er is geen bewijs dat zijn oordeel beïnvloed is door commerciële banden, maar hij heeft wel ten minste 100.000 dollar gekregen van verschillende commerciële spelers in de productie van vitamine D-supplementen en tests. Dat blijkt uit onderzoek van Kaiser Health News en de New York Times. Holick houdt vol dat er geen belangenconflicten spelen. Het ontvangen geld heeft ‘niets te maken met vitamine D’, vertelde hij Scientific American. ‘Het hing samen met uitspraken die ik deed over een nieuw medicijn voor patiënten met chronische hypoparathyreoïdie’.

De Endocrine Society werkt momenteel aan een update van zijn richtlijnen, en luistert daarbij ook naar kritische stemmen. Er gaat bijzondere aandacht naar een ethische aanpak en het vermijden van belangenconflicten.

Toch houden heel wat consumententests tot op vandaag een ondergrens van dertig ng/ml aan. Terwijl ik aan dit artikel werkte, liet ik mijn eigen vitamine D-gehalte testen, en in de toelichting van de resultaten stonden streefwaarden van dertig tot honderd ng/ml. (Ik had 32,8 ng/ml, wat lijkt te bevestigen dat zonlicht echt helpt: ik neem geen supplementen maar ga dagelijks buiten sporten.)

Er worden jaarlijks meer dan tien miljoen vitamine D-tests uitgevoerd, vaak zonder dat daar goede reden toe is. In 2020 bracht een doorlichting van de medische dossiers van een grote regionale gezondheidszorginstelling in Virginia aan het licht dat tien procent van de patiënten getest werd op vitamine D – in veel gevallen zonder indicatie dat dat nodig was voor de gezondheid van de patiënt. In 75 procent van de gevallen werden de resultaten geklasseerd als normaal.

Met het grootschalige VITAL-onderzoek is het verdict gevallen over vitamine D, schreef Rosen in een opiniestuk in het New England Journal of Medicine: de meeste mensen kunnen gerust zonder supplementen. ‘Maar er hangt een soort godsdienstigheid rond de vitamine’, weet hij. Hij hoort nog steeds van collega’s die weigeren te geloven dat het niet het wondermiddel is waarin ze zijn gaan geloven. ‘Het bewijs ligt er,’ aldus Rosen, ‘maar ze willen het niet zien.’

Afrikaanse afkomst

De meesten van ons mogen dan weinig gebaat zijn met supplementen, er zijn uitzonderingen. Moedermelk bevat niet genoeg vitamine D voor zuigelingen. Daarom adviseert de American Academy of Pediatrics kinderen die (deels of uitsluitend) borstvoeding krijgen, een supplement van vierhonderd IE per dag te geven. Ook de ziekte van Crohn, taaislijmziekte, coeliakie en sommige lever- en nierziekten kunnen een tekort veroorzaken, dus daarbij kan extra vitamine D ook aangewezen zijn. Na een opname in het ziekenhuis of een maagbypass kan er ook een tekort optreden.

Opvallend genoeg wordt het vitamine D-gehalte bij mensen van Afrikaanse afkomst vaak onderschat. De standaardtest meet hoeveel 25-hydroxyvitamine D er in het bloed circuleert, een voorloper die zich bindt aan een bepaald eiwit. Maar sinds 2013 weten we dat er ook genvarianten bestaan waarbij er meer ongebonden dan gebonden precursoren circuleren. Uit het onderzoek, dat verscheen in het New England Journal of Medicine, bleek dat de standaardbloedtest bij zwarte Amerikanen lagere concentraties vitamine D aangaf dan bij witte proefpersonen. Toch hadden ze sterke botten en goede calciumwaarden.

Meer is trouwens niet noodzakelijk beter, waarschuwt Manson. ‘Vitamine D is essentieel voor de gezondheid, maar we hebben er niet erg veel van nodig’, legt ze uit. Supplementen tot 2.000 IE per dag zou ze niet afraden, maar meer zou het risico op vallen kunnen vergroten; met tussenpozen een hoge dosis nemen zou het centraal zenuwstelsel kunnen beïnvloeden, en het evenwichtsgevoel verstoren.

Ondanks de teleurstellende proeven hoeven we vitamine D niet finaal af te schrijven, vertelt Manson. Er valt nog heel wat te leren over de vitamine. Zo bleek uit het VITAL-onderzoek dat mensen met een gezond gewicht – met een BMI van 25 of minder – die supplementen namen, een lagere incidentie kenden van (overlijden aan) kanker, en van auto-immuunziekten. Dat effect was er niet bij deelnemers met een hogere BMI. Het gaat maar om een kleine subanalyse, dus verder onderzoek is nodig. Maar het zou kunnen dat overgewicht op de een of andere manier de werking van de vitamine in de weg staat. Obesitas is op zich een risicofactor voor zowel kanker als auto-immuunziekten, dus een mogelijk mechanisme zit wellicht complex in elkaar.

Pittas blijft ervan overtuigd dat vitamine D kan helpen bij een verhoogd risico op diabetes type 2. De proefpersonen in zijn onderzoek die supplementen namen, ontwikkelden de ziekte minder vaak dan de placebogroep: respectievelijk 24,4 procent tegenover 26,9 procent. Dat verschil is te klein om statistisch significant te zijn. Maar toen hij de resultaten samenbracht met die van twee andere gerandomiseerde proeven, zag hij een bescheiden maar consistente afname van het risico met zo’n drie procent over een periode van drie jaar. Ook bij covid zou vitamine D een interessante rol kunnen spelen. Het heeft een positief effect op het immuunsysteem, en kan ontsteking onderdrukken. Dat blijkt uit klinisch en labonderzoek. Het zou de cytokinestormen kunnen onderdrukken die bij sommige covidpatiënten levensbedreigende ademhalingsproblemen uitlokken.

Mansons onderzoeksgroep heeft op dit moment twee gerandomiseerde onderzoeken lopen rond covid en vitamine D. Het ene bekijkt of een hoge dosis van de vitamine het risico op langdurige covid kan verlagen. Het andere test of duizend IE per dag het risico en de ernst van de symptomen doet afnemen. Manson hoopt de analyse in 2024 rond te hebben.

Vitamines baden in een aantrekkelijk aura. Ze zijn goedkoop en relatief veilig, en ze krijgen het etiket ‘natuurlijk’, wat ze zogezegd beter maakt dan geneesmiddelen, aldus Rosen. ‘Er heerst een soort magisch denken dat vitamines goed zijn voor de gezondheid, en sommige mensen voelen zich ook beter door ze te nemen’, vertelt hij. Daar is het placebo-effect wellicht niet vreemd aan.

De steile vlucht en neergang van vitamine D leert ons een les in bescheidenheid. Het verband tussen de vitamine en ziekte zit veel complexer en genuanceerder in elkaar dan we eerst dachten. Het verhaal van het gevallen wondermiddel maakt ons erop attent dat onze wetenschappelijke kennis voortdurend evolueert.