Antibiotica 2.0

27 december 2013 door SST

MRSA, Pseudomonas aeruginosa, CRE, Clostridium difficile… het lijstje van ziekenhuisbacteriën wordt elk jaar langer. Omdat er nauwelijks nieuwe antibiotica worden ontwikkeld, vormen ze een tikkende tijdbom onder de volksgezondheid. Quo vadis, antibiotica?

Jaarlijks sterven er in België 2.500 mensen aan de gevolgen van een ziekenhuisinfectie. Dat mag dan klein deel zijn van de in totaal meer dan honderdduizend patiënten die elke jaar een infectie oplopen met een of andere “ziekenhuisbacterie” – zoals ziektekiemen die ongevoelig zijn voor meerdere antibiotica vaak worden genoemd – maar het aantal sterfgevallen neemt de laatste jaren wel toe. Zozeer zelfs dat de overkoepelende problematiek genaamd antibioticaresistentie door verschillende overheidsinstanties, zowel nationaal als internationaal, als een tikkende tijdbom onder onze volksgezondheid wordt beschouwd. Het hoofd van de National Health Service in het Verenigd Koninkrijk verkondigde in april van dit jaar nog dat de dreiging van multiresistente bacteriën niet moest onderdoen voor die van de klimaatopwarming.

Wondermiddelen

De oorzaken van antibioticaresistentie, die zich dus vooral manifesteert in ziekenhuizen, zeg maar de ‘broedplaatsen’ van multiresistente bacteriën, zijn maar al te goed gekend. Sedert de uitvinding van het eerste antibioticum (penicilline) door Alexander Fleming in 1928, is de wereld overspoeld geworden door antibiotica. Aanvankelijk waren er daar natuurlijk goede redenen voor, want dankzij de tientallen varianten van dit ‘wondermiddel’ – want dat waren ze écht in de jaren na de Tweede Wereldoorlog – konden akelige infectieziekten zoals tuberculose, cholera, difterie gemakkelijk worden genezen. Maar al snel – reeds in de late jaren 1940 – werd duidelijk dat de ziekmakende bacteriën door het overmatige gebruik bestand begonnen te worden tegen antibiotica. Zo werd de Staphylococcus aureus, een bacterie die niet alleen (redelijk onschuldige) ontstekingen aan de longen en de urineblaas veroorzaakt, maar ook ernstige wondinfecties, al in 1947 resistent voor penicilline. Geen probleem, dacht men toen. Dan doden we de bacterie gewoon met een ander middel, namelijk meticilline. Tot de bacterie in 1961 ook hier resistent bleek te zijn geworden. De gevreesde MRSA-bacterie – de eerste multiresistente bacterie – was geboren.

Sindsdien hinken de ontwikkelaars van nieuwe antibiotica steeds een stap achterop. De dag van vandaag kun je gerust stellen dat het vechten tegen de bierkaai is. Momenteel bestaat er voor de meeste multiresistente bacteriën nog wel een laatste redmiddel – vaak is dat vancomycine, een middel dat de celwand van bacteriën destabiliseert. Maar voor sommige patiënten die voor een onschuldige ingreep naar het ziekenhuis kwamen en die er een dodelijke infectie opdoen, baat zelfs dat niet meer. En intussen wordt het lijstje met multiresistente bacteriën alleen maar langer: MRSA, Pseudomonas aeruginosa, CRE, Clostridium difficile…, allemaal zijn de bestand tegen een resem aan antibiotica die hun aura van wondermiddel allang zijn kwijtgeraakt.

Te weinig nieuwe antibiotica

Alsof dat niet genoeg is, blijkt de farmaceutische industrie zélf resistent te zijn geworden voor antibiotica – in die zin dat er nauwelijks nog geld wordt besteed aan de ontwikkeling van nieuwe antibiotica. De redenen daarvoor zijn zuiver economisch: de ontwikkeling van een nieuwe middel vergt veel tijd en (onderzoeks)geld. Bovendien is de mogelijke opbrengst relatief klein. Antibiotica worden almaar minder voorgeschreven – als paardenmiddel meestal – en als de bacteriën die ze moeten bestrijden, resistent worden, is het al helemaal weggegooid geld. Mede daardoor kon het Amerikaanse geneesmiddelagentschap FDA sinds 1998 nog maar negen nieuwe antibiotica goedkeuren – waarvan er slechts twee op een geheel nieuwe manier bacteriën aanvallen. ‘Big Pharma’ concentreert zich nu vooral op de ontwikkeling van nieuwe medicijnen en therapieën voor (chronische) ziekten zoals artritis, diabetes, hoge bloeddruk en –cholesterol en psychische aandoeningen – want daarmee valt wél veel geld te verdienen.

De terugkeer van de faag

Daarom is het hoognodig dat overheden zélf ingrijpen. Dat ze zélf onderzoek gaan sponsoren dat de tikkende tijdbom van antibioticaresistentie kan ontmijnen. In die context gaf de Europese Commissie op 1 juli van dit jaar het startschot van Phagoburn, een project dat de zogenaamde ‘faagtherapie’ moet evalueren als middel tegen infecties van brandwonden door multiresistente bacteriën. Opmerkelijk genoeg gaat het hier om oude wijn in nieuwe zakken, want de faagtherapie als middel tegen ziektekiemen is ouder dan de penicilline.

De faagtherapie maakt gebruik van zogenaamde bacteriofagen, kleine virussen die bacteriën infecteren doordat ze hun genetisch materiaal te injecteren. Een cruciaal kenmerk van bacteriofagen is dat ze slechts welbepaalde doelwitbacteriën injecteren – denk aan het sleutel-slot-principe in de celbiologie – en niet een heleboel onschuldige bacteriën doden zoals menig antibioticum dat doet. De antibacteriële werking van bacteriofagen werd al ontdekt tijdens de Eerste Wereldoorlog, simultaan in Frankrijk en… de Sovjetrepubliek. De Franse microbioloog Félix d’Hérelle, werkzaam aan het Institut Pasteur, beschreef in 1917 het geval van een man die aan dysenterie leed en die genas als gevolg van bacteriofagen. Zo kwam d’Hérelle ook aan de naam, want “bacteriofaag” komt uit het Grieks en betekent letterlijk “bacterie-eter”.

Sovjet-geneeskunde

Door zijn Georgische collega George Eliava, hoofd van een bacteriologisch laboratorium in Tbilisi, werd de faagtherapie in de jaren 1920 en ’30 verder ontwikkeld. Op uitnodiging van Stalin – zélf van oorsprong een Georgiër – kwam Félix d’Hérelle een tijdlang werken bij Eliava in Tbilisi. Samen vonden de twee mannen twaalf bacteriofagen die bacteriële infecties konden bestrijden. De faagtherapie werd onderdeel van de reguliere geneeskunde in de Sovjet-Unie, en tijdens de Tweede Wereldoorlog werden de (open) wonden van Russische soldaten regelmatig behandeld met bacteriofagen. De faagtherapie werd zelfs, met succes, ingezet tegen gangreen en dysenterie. Maar door de Koude Oorlog en de uitvinding en het daaropvolgende succes van de antibiotica, raakte het Westen nooit gecharmeerd door de faagtherapie.

Eind jaren 1970 werd het faaglaboratorium van Eliava gesloten, en zijn resultaten raakten in de vergetelheid. Tot nu. In het Europese project wordt onder meer de toepassing onderzocht – middels enkele grote klinische studies – van bacteriofagen in te bestrijding van infecties van brandwonden door de Escherichia coli-bacterie. Daarbij wordt (onder meer) gezocht naar een snelle en gemakkelijke manier om te achterhalen welke specifieke stam van E. coli de besmetting heeft veroorzaakt. Er is immers één specifieke E. coli-bacteriofaag nodig om de bacterie te kunnen vernietigen. Dat is een nadeel dat antibiotica niet hebben, want die hebben een veel breder spectrum van bacteriën waarop ze werken.

Evolutie en natuurlijke selectie

Maar hét grote voordeel van bacteriofagen is natuurlijk het feit dat ze geen resistentie van ziekmakende bacteriën in de hand werken. Dat komt doordat het – net als hun doelwitten – levende cellen zijn, en geen dode chemicaliën zoals antibiotica. Daardoor zijn bacteriofagen, net als ziekmakende bacteriën, onderhevig aan mutaties, evolutie en natuurlijke selectie. Voor bacteriofagen bestaat dus geen ‘superbacterie’ die hen te slim af is – zoals die voor antibiotica wél bestaat, denk maar aan de MRSA-bacterie. De bacteriofaag blijft immers muteren totdat hij weer de overhand heeft. Wat het resultaat van het Europese Phagoburn-project ook mag zijn, het staat vast dat het incorporeren van evolutie en natuurlijke selectie in bestrijdingsmethoden een noodzakelijke voorwaarde is om gelijke tred te kunnen houden met ziekmakende bacteriën.

Antibiotica met een aan- en uitknop

Vanuit die filosofie hebben scheikundigen van de Rijksuniversiteit Groningen nu een nieuw, aangepast type antibiotica ontwikkeld: chemicaliën die ze met behulp van licht kunnen aan- en uitzetten. De antibiotica die we innemen tegen allerhande infecties dienen immers alleen in ons lichaam te werken – niet in het rioolwater, de landbouwgronden of de voedselketen, waar grote hoeveelheden onafgebroken antibiotica vandaag onherroepelijk terechtkomen. Want als bacteriën met ‘uitgeschakelde’ antibiotica in contact komen, zijn ze er ongevoelig voor en valt de druk van de natuurlijke selectie weg om, buiten ons lichaam, resistente bacteriën te creëren.

De onderzoekers konden alvast in één (nieuw ontwikkeld) antibioticum een zogenaamde schakelmolecule vinden die gevoelig is voor ultraviolet licht. In onbestraalde vorm werkt het antibioticum niet, maar na licht bestraling met uv-licht, klapt de schakelmolecule om en begint het middel plotsklaps bacteriën te doden. Belangrijk: de schakelmolecule klapt vanzelf terug om als hij binnen de twee uur niet opnieuw met uv-licht wordt bestraald.

Volgens Ben Feringa, leider van de groep Groningse onderzoekers van wie het onderzoek vorige maand stond gepresenteerd in het vakblad Nature Chemistry, zijn deze schakelbare antibiotica niet alleen interessant omdat ze de ontwikkeling van resistentie (zoveel mogelijk) vermijden. ‘Ze werken alleen dáár waar ze moeten werken’, schreef Feringa in het artikel in Nature Chemistry. ‘Zo kunnen we heel gericht specifieke plekken in het lichaam behandelen. Voor een infectie in de huid kun je een onwerkzaam antibioticum slikken en dat op de plaats waar het nodig is activeren. Dan dood je ook geen nuttige darmbacteriën.’