Mattijs Bulcaen slaagde erin om de cellen van patiënten met mucoviscidose in het lab te herstellen. Hij zoekt nu een manier om ook de patiënten zelf te verlossen van hun aandoening.
Luister ook naar de podcast met laureaat Mattijs Bulcaen. Die vind je onderaan dit artikel, of in je favoriete podcast-app zoals op Spotify.
Stemmen op Mattijs Bulcaen of een van de andere laureaten kan via de poll onderaan dit artikel. Of klik hier om direct naar de poll te gaan.
Mucoviscidose of taaislijmziekte is in Europa de meest voorkomende erfelijke en dodelijke aandoening. De moleculaire oorzaak van mucoviscidose is al sinds 1989 volledig bekend en bovendien opmerkelijk eenvoudig. Het ligt aan een foutje in het CFTR-gen dat instructies bevat voor een essentieel zoutkanaaltje. Dat kanaaltje zorgt ervoor dat de slijmlagen in verschillende organen vochtig blijven. Doordat patiënten met muco geen of defecte zoutkanaaltjes hebben, hopen zich dikke proppen taai slijm op in hun lichaam, ervaren ze moeilijkheden om te ademen en ontwikkelen ze chronische infecties.
Onderzoekers waren begin jaren 1990 optimistisch dat ze er snel in zouden slagen om de foutjes in het CFTR-gen te corrigeren. Maar helaas is daar tot voor kort niemand in geslaagd. ‘Onze genetische code is een complexe ketting van aaneengeschakelde biochemische moleculen’, zegt Mattijs Bulcaen, die in de groep van Marianne Carlon aan de KU Leuven onderzoek voerde naar muco. ‘Om in die code een letter in te voegen moet je die ketting openen, er een molecule in plaatsen, en de ketting weer op de juiste manier sluiten. Dat is op zich al precisiewerk.’
‘Dankzij de organoïden zien we meteen of onze behandeling ervoor heeft gezorgd dat het zoutkanaaltje weer werkt of niet’
Bovendien is de fout vinden in het DNA al een huzarenstukje op zich. ‘Menselijke chromosomen bevatten meer dan zes miljard letters’, vertelt Bulcaen. ‘Daarin een lettertje vervangen is alsof je in een gigantische zandbak een enkele zandkorrel wil vervangen, zonder de andere aan te raken of te verstoren. De technologie die daarvoor nodig is, was in de jaren 1990 nog niet voorhanden.’
Omdat de ziekte genezen tot nu toe onmogelijk was, zijn er vandaag alleen medicijnen die defecte zoutkanaaltjes beter kunnen laten werken, of behandelingen die trachten de symptomen onder controle te houden. Alleen hebben ze bijwerkingen, zijn ze duur en werken ze niet bij mensen met muco waar DNA-foutjes tot complete afwezigheid van de zoutkanaaltjes leiden.
Niet langer sciencefiction
Enkele jaren geleden kwam het onderzoek in een stroomversnelling terecht door de ontwikkeling van CRISPR-Cas. Met deze techniek kunnen onderzoekers defecte stukjes DNA uit genetisch materiaal wegknippen en op die manier het DNA wijzigen. Bulcaen en collega’s maken gebruik van prime editing, een techniek die verderbouwt op CRISPR-Cas. Ze proberen gericht de onderliggende fouten in het CFTR-gen te corrigeren en zo het defect dat aan de basis ligt van de ziekte rechtstreeks aan te pakken. Nog niet bij de patiënten zelf, maar op levende cellen die door hen gedoneerd werden.
‘We maken gebruik van twee modules die aan elkaar hangen’, vertelt Bulcaen. ‘De eerste module is het klassieke CRISPR-Cas-systeem dat we kunnen programmeren om specifiek naar chromosoom 7 te gaan waar het defecte CFTR-gen zit. Daar aangekomen komt een tweede module in actie, een reverse transcriptase, dat een nieuwe streng DNA inschrijft met daarin de beoogde correctie.’
De derde stap is volgens Bulcaen de meest wonderbaarlijke. ‘De cel kan niet accepteren dat er drie strengen DNA zijn en brengt die terug naar twee. Behoudt ze de streng met de correctie en gooit ze een van de twee strengen met het defecte gen weg, dan kan het DNA gecorrigeerd worden en is de cel genezen.’
Om te testen of hun behandeling ook werkt, maken de onderzoekers gebruik van organoïden. Dat zijn driedimensionale bolvormige minidarmpjes die ze kweken uit stamcellen. ‘Organoïden van gezonde mensen beginnen al snel spontaan op te blazen als organische ballonnetjes. Bij organoïden van patiënten met muco is die reactie afwezig door het defecte zoutkanaaltje. We zien meteen of onze behandeling ervoor heeft gezorgd dat het zoutkanaaltje weer werkt of niet.’
Na hun eerste testbehandeling in 2021 zag Bulcaen plots een paar zwellende organoïden verschijnen in de mucostaaltjes. ‘Dat was een bemoedigende start want het betekende dat spellingcorrectie op chromosomen niet langer sciencefiction is’, zegt hij. Later bleek uit analyses dat de onderzoekers het DNA in de cellen effectief gecorrigeerd hadden met een enkele behandeling. En dat de genmodificatie veilig was en geen DNA-letters elders op de chromosomen veranderde, zelfs niet na langdurige blootstelling.
De onderzoekers pasten de techniek ook toe op epitheelcellen die de binnenwand van de luchtwegen bekleden. ‘In het begin was ik ontgoocheld, want onze techniek bleek maar anderhalve procent van de cellen te genezen. Maar later bleek dat die anderhalve procent voldoende was om een substantieel deel van de zoutkanaalfunctie terug te brengen.’
Mensen zijn geen losse cellen
Uiteraard is cellen van een patiënt herstellen in het lab nog lang niet hetzelfde als patiënten genezen. Daarvoor moeten de onderzoekers de technologie veilig op de juiste plaats in het lichaam brengen. ‘Het eerste orgaan dat we willen behandelen zijn de longen, omdat patiënten het meest afzien van de longproblemen die met muco gepaard gaan en die problemen ook het meest levensbedreigend zijn. Dat is niet eenvoudig, omdat longen evolutionair hebben geleerd om alles buiten te houden. Bovendien werken bestaande aanleveringsmethoden, zoals inhalatiesystemen, minder goed bij patiënten omwille van de dikke proppen taai slijm. De machinerie die wij willen binnenbrengen is ook complex en niet makkelijk om intact in de juiste cellen te krijgen.’
Wereldwijd zijn wetenschappers dan ook op zoek naar efficiënte en veilige aanleveringstechnologieën. Bulcaen werkt daar in de Verenigde Staten aan verder binnen de universiteiten van Harvard en aan het MIT. Hij is ervan overtuigd dat hij of andere onderzoekers er snel in zullen slagen om een tool te vinden waarmee ze de technologie in de longen van patiënten kunnen krijgen zonder dat hun lichaam die afbreekt. ‘Vinden we die, dan kunnen we proberen om alle patiënten te helpen, want prime editing-technieken kunnen op alle mutaties worden toegepast. Ook op de mutaties die andere erfelijke ziektes veroorzaken.’
Bio
Mattijs Bulcaen (1997) studeerde Biochemie aan de KU Leuven en behaalde een doctoraat in de Biomedische wetenschappen in het lab voor Moleculaire Virologie en Gentherapie. Momenteel is hij aan het werk als post-doc in het laboratorium van David Liu aan het Broad Institute van Harvard en MIT in de USA. Hij ontwikkelt er prime editing-technieken om DNA-foutjes die mucoviscidose veroorzaken te corrigeren in chromosomen van levende cellen.
