Nieuwe wapens tegen darmkanker

Luister ook naar de podcast met laureaat Maude Jans. Die vind je onderaan dit artikel, of in je favoriete podcast-app zoals op Spotify.

Stemmen op Maude Jans of een van de andere laureaten kan via de poll onderaan dit artikel. Of klik hier om direct naar de poll te gaan.

Darmkanker is de derde meest voorkomende en dodelijke vorm van kanker en het aantal patiënten in de westerse samenleving blijft toenemen, ook onder jongeren. Er is toenemend bewijs dat bepaalde darmbacteriën – zogenaamde onco-bacteriën – de ontwikkeling van darmkanker kunnen stimuleren. Ongeveer een op de acht darmtumoren bevatten mutaties die worden veroorzaakt door E. coli-bacteriën.

Maude Jans (UGent, VIB) focust zich in haar onderzoek op PKS-positive Escherichia coli, een van die onco-bacteriën. ‘Wat er al geweten was van de bacteriën voor ik aan mijn onderzoek begon, was dat ze colibactine produceren, een toxische stof die mutaties in menselijk DNA kan veroorzaken’, vertelt ze. ‘En dat ze in heel nauw contact moeten komen met darmcellen om er mutaties in te kunnen veroorzaken. Maar hoe die interactie tussen bacteriën en darmcellen precies in elkaar zat, was nog niet duidelijk.’

Samen met een team van onderzoekers ging Jans op zoek naar welke eiwitten er op die bacteriën aanwezig zijn en welke daarvan werken als adhesines, een soort van ankers die ervoor zorgen dat bacteriën zich aan darmcellen kunnen binden. ‘We werkten daarvoor samen met het lab van Han Remaut in Brussel, dat veel expertise heeft op het vlak van adhesine-eiwitten bij bacteriën’, vertelt ze. ‘Op basis van zijn kennis en van de literatuur vonden we twee mogelijke kandidaat-eiwitten: FimH en FmlH.’

Uit onderzoek met muismodellen bleek dat beide eiwitten inderdaad belangrijk zijn bij het ontstaan van mutaties en de progressie van darmkanker. Het eerste – FimH – kan een rol spelen bij de aanhechting van de bacteriën aan de darmwand. Het tweede – FmlH – kan ervoor zorgen dat de bacteriën diep in onze darmcrypten – kleine, buisvormige klieren die de binnenkant van de dikke darm bekleden – geraken om daar mutaties in de stamcellen te veroorzaken.

Jans en haar collega’s gingen ook na of ze farmacologisch konden verhinderen dat die bacteriën zich aan de darmcellen binden, zodat er geen mutaties kunnen ontstaan. ‘Met specifieke FimH-inhibitoren konden we ervoor zorgen dat alle FimH-eiwitten op de bacterie verzadigd waren, waardoor ze zich niet meer konden binden aan de darmwand’, vertelt ze. ‘Door deze gerichte therapeutische interventie konden we DNA-schade en tumorvorming door schadelijke E. coli-stammen onderdrukken.’

Opletten met probiotica

Uit eerder onderzoek bleek dat PKS-positive Escherichia coli aanwezig is bij ongeveer twintig procent van de gezonde bevolking, maar sterk is aangerijkt in mensen met darmontsteking of darmkanker. Zolang er geen darmontsteking is en de darmcellen afgeschermd worden door een slijmlaag is er geen probleem, want zonder aanhechting aan de darmwand kunnen de bacteriën geen mutaties veroorzaken. Ontsteking en beschadiging van de slijmlaag kan echter wel voor problemen zorgen.

‘Opvallend is dat het specifieke mutatiepatroon dat E. coli achterlaat ook al werd teruggevonden bij zeer jonge mensen, zelfs al bij kinderen jonger dan tien jaar’, vertelt Jans. ‘Daarom willen we nu ook uitzoeken wanneer de E. coli-mutaties precies ontstaan, door bijvoorbeeld na te gaan of schadelijke E. coli-bacteriën worden overgedragen van moeder op kind, en DNA-schade kunnen aanrichten tijdens het vroege leven, wanneer de darmbarrière nog fragiel is. Ook willen we nagaan of vroege blootstelling aan PKS E. coli resulteert in een hoger risico op darmkanker op latere leeftijd.’

Opmerkelijk was nog dat bepaalde E. coli-probiotica een risico kunnen inhouden. ‘Het gaat zeker niet over alle soorten van probiotica’, benadrukt Jans. ‘Maar Escherichia coli Nissle 1917 of EcN bijvoorbeeld wordt al tientallen jaren verkocht als probiotica, vooral in Duitsland. Recent is gebleken dat E. coli Nissle ook PKS-positief is en dus ook die toxische stoffen kan produceren. We konden aantonen dat de bindingseiwitten op E. coli Nissle minder efficiënt aan de darmwand kunnen hechten, waardoor geen mutaties veroorzaakt kunnen worden. We konden ook aantonen dat de bindingssterkte door minimale mutaties sterk kan worden verhoogd, wat erop wijst dat een probiotische stam het potentieel heeft om kwaadaardig te worden. Daarom willen we waarschuwen voor het gebruik van de probiotische E. coli Nissle-stam.’

De bevindingen bieden perspectieven voor nieuwe anti-adhesieve therapieën om colibactine-geïnduceerde DNA-schade en darmkanker te voorkomen bij patiënten waarbij de schadelijke E. coli-bacterie aanwezig is in de darmen. Dat is vaak het geval bij patiënten met inflammatoire darmziekten die al een verhoogd risico lopen op darmkanker. De bacterie elimineren is ook belangrijk voor de behandeling van patiënten die al darmkanker hebben, aangezien uit eerder onderzoek is gebleken dat als PKS-positive Escherichia coli aanwezig is in de darmen van patiënten, dat een negatief effect kan hebben op de chemo- en immuuntherapie die ze krijgen.

Beluister de podcast met Maude Jans

Bio

Maude Jans (1996) studeerde Biochemie en Biotechnologie aan de UGent en is verbonden aan het VIB. Ze doet onderzoek naar de rol van darmbacteriën bij darmkanker.