Waarom hebben medicijnen bijwerkingen?

Scheikundigen sleutelen jaren aan de structuur van een geneesmiddelmolecule zodat dit zeer specifiek inwerkt. Toch is een pil zonder bijwerkingen bijna onvermijdbaar.

In ons Belgenland leveren apothekers elk jaar ruim honderd miljoen terugbetaalde geneesmiddelverpakkingen af in de handen van de patiënt . Welke weg een ingenomen pilletje aflegt in het lichaam en waar de ‘actieve stof’ of dus het geneesmiddel zelf uiteindelijk terechtkomt, daarvan is enkel een heel klein deel van ons zich bewust. De patiënt slikt met vertrouwen. Het effect van zo’n pil smaakt naar meer, maar de nasmaak blijkt vaak wat bitter. Jawel, het optreden van bijwerkingen weerhoudt vele mensen er dagelijks van hun medicatie trouw te blijven innemen. Wat is nu juist de oorzaak van die bijwerkingen en hoe staat het eigenlijk met farmaceutisch wetenschappelijk onderzoek hiernaar?

Het optreden van bijwerkingen weerhoudt vele mensen er dagelijks van hun medicatie trouw te blijven innemen

Eenmaal in het bloed opgenomen, begint een geneesmiddel aan zijn tocht doorheen het lichaam om uiteindelijk zijn doelorgaan te bereiken. Hierbij kan het echter ook inwerken op andere plaatsen, waardoor bijwerkingen ontstaan. Hoewel dit ergens onvermijdbaar is, worden deze bijwerkingen in de mooiste dromen van de wetenschapper tot een minimum beperkt. Eerst en vooral sleutelen chemici jarenlang aan de structuur van de geneesmiddelmolecule zodat deze zeer specifiek kan inwerken. - Als je heel even verder leest, zal al dit gesleutel snel logisch gaan klinken.

Daarnaast kiest de farmacie waar mogelijk voor een specifieke toedieningsweg, zoals het gebruik van een puffer of neusspray. De laatste jaren werken onderzoekers ook aan allerlei manieren om het geneesmiddel zodanig te ‘verpakken’ dat het gericht terechtkomt in het lichaam. Door het geneesmiddel een soort dekmantel te geven, zal het immuunsysteem het niet langer als indringer aanzien en kan het ‘undercover’ afgaan op zijn doel, zonder vroegtijdig geliquideerd te worden. Maar zelfs eenmaal de specifieke cellen van het doelorgaan bereikt zijn, is de weg nog niet volledig vrij richting gewenst effect. Hoe komt dit nu?

Als we het hebben over een geneesmiddel als de sleutel tot een gewenst effect, dan komt het er gewoon op aan het slot te vinden waar die op past. Heel simpel, toch? Ruim één derde van alle geneesmiddelen momenteel verkrijgbaar op de markt, werkt in op een welbepaalde familie van proteïnen in het lichaam. De wetenschap omschrijft deze proteïnen niet al te compact als ‘G-proteïne gekoppelde receptoren’. Zij zijn het super gesofisticeerd biologisch slot waar de geneesmiddelsleutel zo mooi op past. Ze hebben een zeer karakteristieke, gedetailleerd omschreven en bovendien Nobelprijs-geprezen structuur, en bevinden zich op het oppervlak van om het even welke cel in ons lichaam.

Afhankelijk van de soort cel, de soort receptor en het geneesmiddel dat er op past, zal de receptor een specifieke boodschap doorgeven in de cel; celbiologen spreken van ‘signalisatie’. Tal van hormonen, neurotransmitters tot zelfs lichtprikkels, geuren en smaken werken in via dergelijke receptoren. Je gebruikt deze receptoren dus constant, elke dag, bij elke beweging die je doet, van zodra je ’s ochtends je ogen opent tot diep in de nacht. Behalve dus de receptoren die de lichtprikkels opvangen, die houden het ’s nachts voor bekeken, de gelukzakken.

Waar de sleutel past, opent het slot en wordt de boodschap doorgegeven aan een trouwe boodschapper, het G-proteïne. Chemisch structureel zeer nauw verwante geneesmiddelen, zogenaamde farmaceutische analogen, zullen allemaal als een sleutel passen op eenzelfde receptor en een gelijkaardige boodschap doorgeven, zodat uiteindelijk eenzelfde therapeutisch effect wordt bereikt.

De werking van een geneesmiddel op een cel.

Het sleutel-slot mechanisme vormt tot vandaag de rode draad doorheen farmaceutisch onderzoek over deze receptoren. Uiteraard gaat het zo wel eens met wetenschap dat alles heel logisch klinkt, maar mogelijk net dat ietsje complexer in mekaar zit. Het slot waarop de geneesmiddelsleutel past, bezit een enorme plasticiteit.

Je kan het je best voorstellen alsof de geneesmiddelsleutel de receptor een beetje kan vervormen; afhankelijk hiervan kunnen meerdere boodschappers zich aanbieden dan enkel het G-proteïne. Bindt er een ander geneesmiddel op de receptor, dan zullen dus ook andere boodschappers in meer of mindere mate aangetrokken worden. De term ‘X-gekoppelde receptor’ zou dus eigenlijk meer passend zijn.

Door het bestaan van deze verschillende boodschappers kan de cel zeer complexe en diverse signalen ontvangen. Zo ervaart een patiënt een gewenst therapeutisch effect, bijvoorbeeld het (deels) verlichten van de pijn na inname van een zware morfine-achtige pijnstiller, doch kan de patiënt wel klagen over constipatie. Oké, akkoord dat morfine oorspronkelijk afkomstig is uit Papaver somniferum (ook gekend als de slaapbol) en dit geneesmiddel ons wel eens zou kunnen doen geeuwen, toch willen we onze darmen hiermee liever niet in slaap wiegen. Bij dit zware type pijnmedicatie weerhoudt de complexe receptorsignalisatie de artsen ervan de dosis voldoende op te drijven, zonder dat er bijwerkingen of zelfs tolerantie en zo mogelijk afhankelijkheid optreedt.

Sinds een aantal jaar verdiepen tal van onderzoeksgroepen wereldwijd zich in de koppeling van de receptoren naar verschillende cellulaire boodschappers, om uit te zoeken welk van deze verantwoordelijk zijn voor bijwerkingen. Specifiek die boodschapper(s) gaan aanspreken door het geneesmiddel zodanig te modificeren en optimaliseren, is waar het in de toekomst zal om draaien.

Onder andere aan de Universiteit Gent onderzoeken wetenschappers een bepaald type van boodschappers dat ervoor zorgt dat de cel bij aanhoudende stimulatie niet in ‘overdrive’ gaat. Zij dragen de naam ‘arrestines’ - waarin je allicht de term ‘arrest’ had opgemerkt - zo gedoopt omdat ze overdreven signalisatie een halt toeroepen. Indien iemand chronisch medicatie inneemt, kan het arrestine beschermend optreden, zodat het signaal minder sterk doorgegeven wordt in de cel. Zo wordt uiteindelijk het therapeutisch effect mogelijk steeds minder goed bereikt. Op die manier kunnen arrestines verantwoordelijk zijn voor tolerantie aan medicatie, alsook voor bepaalde bijwerkingen; zoals een stelletje soezende darmen bij het voorbeeld van de pijnmedicatie.

Cellen bekeken door de "ogen" van een microscoop.

Het onderzoek naar de boodschappers achter de (bij)werking(en) van geneesmiddelen, komt ook andere toepassingen ten goede. Op basis van de arrestine-boodschapper ontwikkelden doctoraatsstudenten van het laboratorium voor Toxicologie aan de Universiteit Gent een test op basis van cellen, die in staat is synthetische drugs op te sporen.

Traditionele drugstesten gebeuren aan de hand van analytische toestellen die speuren naar de exacte chemische structuur van de drug - bijvoorbeeld tetrahydrocannabinol in cannabis. Om die tests en de wetgeving te omzeilen, verschijnen de laatste jaren steeds meer ‘designer’ drugs op de markt, zoals synthetische cannabinoïden. Deze ‘designer’ drugmoleculen verschillen miniem van de originele drugmolecule maar zijn vaak veel krachtiger en gevaarlijker in gebruik. Hoewel deze niet of minder opspoorbaar zijn via de klassieke methodes, passen ze natuurlijk wel als sleutel op de receptor.

Het uitvoeren van een "bio-assay" in een bioveiligheidskast.

De ontwikkelde test in het laboratorium wordt uitgevoerd op cellen die cannabinoïde receptoren bezitten. Op die manier kunnen synthetische cannabinoïden zelfs opgespoord worden in serum- en urinestalen. Momenteel werkt het laboratorium ook aan een test om analogen van morfine-pijnstillers op te sporen. De hulp van de arrestines wordt hier dus ingeroepen om drugsmisbruik en geneesmiddelengebruik te gaan bewaken.