Het belang van de genbewerkingstechniek CRISPR valt nauwelijks te overschatten. Van verbeterde gewassen tot behandelingen voor kanker en een rist genetische ziektes: de mogelijkheden zijn eindeloos. Moleculair bioloog en kankeronderzoeker Hetty Helsmoortel schreef er een boek over.
‘Letterlijk elke dag verschijnen er nieuwe bevindingen over CRISPR’, zegt Hetty Helsmoortel enthousiast. De techniek laat toe om met ongeziene precisie wijzigingen aan te brengen in het DNA van alle levensvormen. In De geknipte genen schetst Helsmoortel helder de achtergrond en werking van de techniek, de weg die we sinds de ontdekking ervan hebben afgelegd, en wat er aan de horizon gloort – en dat is nogal wat.
CRISPR, voluit Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, is geen menselijke uitvinding. Bacteriën gebruiken het mechanisme al miljoenen jaren om zich te verdedigen tegen virussen, door op gerichte plaatsen hun DNA stuk te knippen. In 2012 toonden Jennifer Doudna en Emmanuelle Charpentier aan hoe wij dat systeem kunnen benutten om DNA te wijzigen. En dat is precies wat wetenschappers sindsdien wereldwijd hebben gedaan in allerlei planten, dieren én de mens.
Van dat laatste geldt het omstreden experiment van He Jiankui als voorlopig hoogte- dan wel dieptepunt. De Chinese onderzoeker liet een tweeling op wereld zetten die hij met CRISPR resistent heeft proberen te maken tegen hiv. De wereld reageerde vol afgrijzen op dit sleutelen aan embryo’s met een nog jonge techniek. Onlangs raakte bekend dat Jiankui daarvoor drie jaar gevangenisstraf krijgt. ‘Toen heb ik toch even gevloekt’, lacht Helsmoortel. ‘Want mijn boek was al naar de drukker. Maar de beslissing komt natuurlijk niet als een verrassing.’
Een terechte straf?
‘Ik denk het wel. Hij heeft de regels rond experimenteren op embryo’s overtreden. Wetenschap, hoe vooruitstrevend ook, moet zich aan de wet houden. Dit had nooit mogen gebeuren. Gelukkig heeft deze uitschuiver vrij weinig impact gehad op het onderzoek met CRISPR. Tegelijk was Jiankui’s experiment een mijlpaal in de geschiedenis van onze soort: voor het eerst herschrijven we onze eigen genetisch code. Hij deed het alleen veel te vroeg.’
Mogen we ons in de toekomst vaker aan dit type nieuws uit China verwachten?
‘China wordt dikwijls gezien als het wilde westen van de biotechnologie. Dit vonnis laat toch zien dat hun ethisch kompas vrij gelijk loopt met het onze. Het land zet momenteel wel sterk in op de kweek van menselijke organen in dieren. Daar is nog weinig officieel over bericht, maar er wordt aangenomen dat ze daar vrij ver mee staan.’
‘De wachtlijsten voor donororganen zijn lang. Menselijke harten aanmaken in dierenembryo’s kan die verkorten’
‘Het idee is dat je in een embryo van bijvoorbeeld een aap of een varken de genen uitschakelt die instaan voor de aanmaak van pakweg het hart. Vervolgens voeg je menselijke stamcellen toe in de hoop dat die ‘het gat opvullen’ en voor de aanmaak van een menselijk hart zorgen. Dat lijkt voorlopig te lukken. De wachtlijsten voor donororganen zijn lang. Deze techniek zou patiënten een lichaamseigen orgaan kunnen opleveren, zonder afstotingsverschijnselen. Voorlopig zijn de experimenten voortijdig afgebroken, maar de eerste mengvormen tussen mens en dier komen er binnenkort aan.’
Met CRISPR kan je op gerichte plaatsen in het DNA wijzigingen aanbrengen. Soms gebeurt dat op de verkeerde plaats. Hoe ver staan we in de zoektocht naar oplossingen voor die zogenoemde ‘off-target’-effecten?
‘Toch vrij ver. Zeker als je beseft dat de technologie amper acht jaar oud is. Geef het nog tien à vijftien jaar en dat probleem is van de baan.’
‘In essentie werkt CRISPR zo: een stukje gids-RNA leidt een eiwit – meestal het eiwit cas9 – als een gps naar de plaats waar het eiwit aan het knippen moet gaan. DNA bestaat uit miljarden basenparen, die we aanduiden met de letters A, C, T en G. Zo’n stukje RNA is ongeveer twintig letters lang. Deze ‘gps’ gaat dan op zoek naar dezelfde opeenvolging van letters in het genoom. Maar soms neemt het cas9-eiwit genoegen met negentien of achttien overeenkomstige letters, en dan is er een kans dat je op de verkeerde plaats terechtkomt. Daarom zoeken en vinden we nieuwe eiwitten die preciezer zijn, waardoor het risico op off-targeteffecten verkleint.’
Welke therapieën op basis van CRISPR verwacht je het eerst op de markt?
‘Dat zou weleens een behandeling voor sikkelcelanemie kunnen zijn. Bij die ziekte zorgt een genetische fout voor misvormde rode bloedcellen. Er is geen genezende behandeling en de meeste patiënten worden niet ouder dan vijftig jaar. In augustus vorig jaar heeft men voor het eerst bij een patiënt stamcellen uit het bloed gehaald en die gewijzigd met CRISPR, zodat ze normale bloedcellen vormen. Wetenschappers hebben met chemotherapie de andere cellen in haar beenmerg vernietigd, en vervolgens de herstelde cellen ingespoten. Dat lijkt voorlopig te werken. Verder zijn er ook klinische studies aan de gang met therapieën tegen erfelijke blindheid en bepaalde kankers.’
Het gaat niet toevallig telkens om gevallen waarbij de cellen die moeten worden gewijzigd vrij makkelijk toegankelijk zijn, zoals in het bloed of het oog.
‘Precies. Want dat is – naast de off-targeteffecten – de tweede grote hindernis die we nog moeten overwinnen. Hoe krijg je de CRISPR-machinerie op de juiste plaats in het lichaam? Neem bijvoorbeeld een spierziekte zoals de ziekte van Duchenne. Patiënten hebben een levensverwachting van 30 à 35 jaar. Voor een behandeling moet je het RNA en cas-eiwit in spiercellen overal in het lichaam zien te krijgen. Wellicht hoeft het wel niet in alle cellen. Daarover zijn nu experimenten met honden aan de gang. Er zit heel wat in de pijplijn, maar het valt af te wachten of de hoge verwachtingen zullen worden ingelost.’
'CRISPR kan een oplossing bieden voor foute gencombinaties die altijd zullen overerven'
Om de meeste erfelijke ziektes te bestrijden, hebben we CRISPR eigenlijk niet nodig.
‘Klopt. In de meeste gevallen kunnen die worden verholpen door embryoselectie en ivf. Als ouders het risico lopen een erfelijke ziekte aan hun kinderen door te geven, kan je de embryo’s daarop controleren. Je kan dan enkel die embryo’s inplanten die de juiste versie van de betrokken genen hebben. Maar er zijn gevallen waarbij embryo’s altijd de foute gencombinatie zullen overerven, zoals bij erfelijke doofheid. Daar zou CRISPR een oplossing kunnen bieden. Maar dan moeten we nog veel meer leren over mogelijke neveneffecten op lange termijn.’
Wat is de meerwaarde van CRISPR in de strijd tegen kanker?
‘Daar wordt vooral de combinatie met immuuntherapie onderzocht. Normaal gezien kan ons immuunsysteem kankercellen prima aanvallen. Maar tumors zenden signalen uit om onze immuuncellen om de tuin te leiden, zodat ze met rust worden gelaten. De cellen ontvangen die signalen met een soort ‘antenne’. Met CRISPR kan je het gen uitschakelen dat voor de aanmaak van die antenne instaat, zodat ons immuunsysteem de misleidende informatie niet meer ontvangt.’
In je boek hamer je op de meerwaarde voor basisonderzoek.
‘Niet alleen in het kankeronderzoek, maar ook bijvoorbeeld bij het onderzoek naar alzheimer gebruiken we proefdiermodellen. Daarin schakelen we genen aan of uit om te zien hoe de ziekte zich daarna ontwikkelt. Vroeger duurde het soms jaren om dat voor elkaar te krijgen. Met CRISPR kan het op enkele weken of maanden. Die versnelde innzichten in hoe ziektes ontwikkelen, zal zeker een positieve weerslag hebben op de ontwikkeling van therapieën.’
Wie het geluk heeft gezond te blijven, zal misschien eerder via planten met CRISPR in contact komen?
‘Dat is goed mogelijk. In het boek geef ik een heel alfabet aan toepassingen, van gezondere aardappelen tot verbeterde zonnebloemen. Sommige daarvan, zoals champignons die niet bruin worden, hebben in de Verenigde Staten al markttoelating gekregen. De eerste toepassingen zullen de volgende jaren op de markt komen.’
‘De Europese beslissing om CRISPR-planten als ggo’s te beschouwen is een bizarre uitspraak met gekke gevolgen’
Wat vind je van de Europese beslissing om CRISPR-planten als ggo’s te beschouwen?
‘Dat is een bizarre uitspraak met gekke gevolgen. Al was het maar omdat je in bepaalde gevallen het verschil niet kan zien tussen een plant die met gewone veredeling of met CRISPR is gemaakt. De Europese Unie heeft dus iets beslist dat in de praktijk niet te handhaven valt. Daarnaast is het absurd dat je genetisch identieke planten anders zou behandelen, enkel op basis van de techniek waarmee ze zijn gemaakt.’
CRISPR wordt al een tijdje getipt voor de Nobelprijs, maar voorlopig blijft die uit.
‘Dat heeft wellicht voor een stuk te maken met de onenigheid over welke wetenschappers hem dan precies verdienen. Doudna en Charpentier hebben aangetoond hoe we CRISPR kunnen gebruiken, maar deden zelf geen experimenten op zoogdiercellen. Feng Zhang en George Church deden dat enkele maanden later wel, in cellen van muizen en mensen. Ik vermoed dat het Nobelprijscomité aanvankelijk ook niet zeker was of dit een hype, dan wel een revolutie was. Inmiddels is wel duidelijk dat CRISPR niet meer zal verdwijnen en ongelooflijke mogelijkheden biedt.’
Hetty Helsmoortel, De geknipte genen. Hoe CRISPR onze toekomst zal herschrijven en waarom iedereen dat moet weten, Borgerhoff & Lamberigts
