Hoe cellen hun genetisch evenwicht bewaren

Elke gezonde menselijke cel bevat twee kopieën van elk chromosoom, behalve de geslachtschromosomen X en Y die ons biologisch geslacht bepalen. Mannen worden geboren een X- en een Y-chromosoom, vrouwen met twee X-chromosomen. Het is al langer bekend dat bij vrouwen één van de twee X-chromosomen wordt geïnactiveerd.

Het was ook al bekend dat zowel bij mannen als bij vrouwen de activiteit van het enige actieve X-chromosoom wordt verhoogd in alle cellen. Dat proces - X-chromosome upregulation of XCU – bewaart het genetische evenwicht met de andere chromosomen die wel in tweevoud aanwezig zijn. Hoewel XCU al eerder werd beschreven, bleef het precieze mechanisme hierachter onduidelijk.

Een team onder leiding van professor Vincent Pasque (KU Leuven) en professor Joost Gribnau (Erasmus MC Rotterdam) onderzochten dit mechanisme bij muizenstamcellen die twee X-chromosomen bevatten, waarvan ze delen van één X-chromosoom selectief hadden verwijderd. Ze stelden vast dat cellen het verlies van genen op het X-chromosoom kunnen compenseren door de andere kopie van dat gen actiever te maken. Bovendien toonden ze voor het eerst aan dat die activatie opvallend nauwkeurig verloopt: niet over het hele chromosoom, maar gen per gen.

De onderzoekers gingen na of een specifiek DNA-segment op het X-chromosoom verantwoordelijk is voor het detecteren van genverlies. Ze hadden een soort van ‘compensatiecentrum’ verwacht dat het hele chromosoom in evenwicht zou houden, maar dat bleek niet te kloppen. ‘In plaats daarvan zagen we dat individuele genen of regio’s het verlies van hun tegenhanger detecteren en daarop reageren’, vertelt prof. Vincent Pasque (Departement Ontwikkeling en Regeneratie, KU Leuven). Ook op andere niet-geslachtschromosomen bleek zo’n compensatiemechanisme actief, wat belangrijk kan zijn wanneer een gen deels uitvalt door een mutatie.

Interne weegschaal

De studie werpt nieuw licht op hoe cellen hun genetisch evenwicht behouden, zelfs wanneer stukken DNA ontbreken of inactief zijn. Dat kan relevant zijn voor de ontwikkeling van medische toepassingen, zoals voor aangeboren aandoeningen zoals het syndroom van Turner – waarbij één X-chromosoom ontbreekt – maar ook voor onderzoek naar kanker, genetische aandoeningen en vruchtbaarheidsbehandelingen, waar genen of chromosoomdelen vaak verloren gaan.

Volgens onderzoeker Ryan Allsop (Departement Ontwikkeling en Regeneratie, KU Leuven) is het fascinerend dat cellen een soort interne ‘weegschaal’ lijken te hebben die gen per gen bijstuurt. Dat maakt de cel veerkrachtiger maar roept ook vragen op over wat er gebeurt wanneer dat mechanisme faalt. De resultaten wijzen erop dat X-chromosomen een doeltreffend systeem hebben om genverlies te compenseren. Bij andere chromosomen lijkt die compensatie eerder minimaal – net genoeg om de cel in leven te houden, maar niet om een ziekte te voorkomen.

De onderzoekers hopen dat als ze begrijpen waarom dit proces zo goed werkt op het X-chromosoom, ze misschien ook medische toepassingen kunnen ontwikkelen voor andere chromosomen.