Nobelprijs Geneeskunde: Lichtgevoelig algen-eiwit gaf neurowetenschap een impuls

Openingsfoto: Wetenschappers droomden ervan een schakelaar voor zenuwcellen te kunnen gebruiken.

‘Mijn eigen brein is voor mij de meest ondoorgrondelijke machine – altijd zoemend, brommend, zwevend, brullend, duikend, en dan weer begraven in de modder. En waarom? Waar is deze passie voor bedoeld?“

Dit zijn de woorden van Virginia Woolf in een brief uit 1932. Veel mensen delen haar fascinatie voor de hersenen. Hoe kan dit orgaan, dat niet meer dan ongeveer 1,3 kilogram weegt, jeugdherinneringen, dagdromen en creativiteit bevatten? Hoe kan het de bron zijn van vreugde, liefde en jaloezie? Hoe regelt het het tempo van de hartslag, het ritme van de ademhaling en de slaapcyclus?

Al sinds de oudheid hebben onderzoekers geprobeerd dit biologische mysterie te doorgronden. In de twintigste eeuw slaagden ze erin vast te stellen welke hersengebieden verschillende fysiologische functies aansturen. Dit leverde onschatbare inzichten op, maar de methoden die destijds beschikbaar waren, waren relatief grof en konden niet aantonen dat een specifiek type zenuwcel rechtstreeks een bepaald gevoel of gedrag veroorzaakte. Het beeld van de hersenen dat zo ontstond, leek dan ook op een wazige foto, waarop veel details ontbraken.

Een van degenen die droomde van nauwkeurigere instrumenten om het uitzonderlijk complexe netwerk van zenuwcellen in de hersenen te onderzoeken, was Francis Crick (Nobelprijs 1962). Enkele decennia na de baanbrekende ontdekking van de dubbele helix van het DNA in 1953 begon hij de mechanismen te onderzoeken die ten grondslag liggen aan het menselijk bewustzijn. Hij bedacht manieren om individuele zenuwcellen in een levend brein te activeren. De signalen in zenuwcellen verlopen razendsnel.

Om deze snelheid bij te houden, concludeerde hij dat het waarschijnlijk ideaal zou zijn om licht te gebruiken. Als moleculair biologen op de een of andere manier zenuwcellen zouden kunnen manipuleren en ze op licht zouden kunnen laten reageren, zouden ze wellicht de neurale activiteit kunnen sturen. Crick gaf toe dat zijn idee vergezocht klonk, maar misschien niet onmogelijk te realiseren was.

Zijn visie op de toekomst is nu werkelijkheid geworden. Karl Deisseroth, Peter Hegemann en Georg Nagel ontvangen de Nobelprijs 2026 voor hun ontdekking van een moleculaire schakelaar voor zenuwcellen. Met behulp van licht kunnen onderzoekers nu afzonderlijke neurale circuits in de hersenen in- of uitschakelen. Ze kunnen herinneringen tot leven brengen, gevoelens opwekken, gedrag sturen en de soorten neuronen bestuderen die een rol spelen bij diverse psychiatrische en neurologische aandoeningen. Optogenetica verandert ons begrip van de hersenen fundamenteel. Het heeft ook belangrijke inzichten opgeleverd in de manier waarop het zenuwstelsel samenwerkt met verschillende cellen in andere delen van het lichaam, zoals in het hart en de darmen.

Het begon allemaal met de nieuwsgierigheid van één onderzoeker. Begin jaren negentig stelde Peter Hegemann van het Max Planck Instituut voor Biochemie in Martinsried een eenvoudige vraag: hoe kan de eencellige alg Chlamydomonas zo snel op licht reageren?

Hegemann onderzoekt hoe een zwemmende alg licht waarneemt

Chlamydomonas staat bekend om zijn vermogen om naar het licht toe te zwemmen. Wanneer onderzoekers deze groene alg in een petrischaal roeren, krijgt de vloeistof een vage groene kleur. Als ze vervolgens één kant van de schaal belichten, verschuift de groene kleur naar de lichtbron toe, terwijl de microscopisch kleine algen ernaartoe zwemmen (Figuur 2). De algen nemen het licht waar met een oogvlek, een klein oranje puntje op het celoppervlak dat een lichtvangend molecuul bevat, namelijk retinal.

Hegemann deed onderzoek naar de oogvlek van de alg. Met behulp van minuscule elektroden mat hij de elektrische signalen die in Chlamydomonas ontstonden wanneer de oogvlek werd belicht. De algen reageerden ongelooflijk snel. Slechts een halve milliseconde nadat het licht de oogvlek bereikte, trad er een elektrische impuls op.

In vergelijking met andere biologische systemen die onderzoekers op dat moment kenden, was dit opmerkelijk snel. Wanneer licht bijvoorbeeld het menselijk oog bereikt, zet dit een complexe chemische kettingreactie in gang die uit vele verschillende stappen bestaat. Het laatste eiwit in deze keten – een ionenkanaal – vormt een opening in het celoppervlak waardoor geladen ionen kunnen stromen, waardoor een elektrisch signaal ontstaat. Het hele proces duurt minstens 10 milliseconden. Hoe kon de reactie op licht bij Chlamydomonas dan meer dan twintig keer sneller zijn dan in onze eigen ogen

De snelle lichtreactie bij algen wekt Hegemanns nieuwsgierigheid

Hegemann kon maar één verklaring bedenken voor deze ultrasnelle reactie: het proces moest bij Chlamydomonas veel eenvoudiger zijn dan in een menselijk oog. Begin jaren negentig formuleerde hij de hypothese dat één enkel eiwitcomplex zowel licht opving als fungeerde als ionenkanaal. Zijn voorstel werd echter met scepsis ontvangen. Destijds kenden onderzoekers weliswaar veel verschillende soorten ionenkanalen, maar geen enkel daarvan kon op eigen kracht op licht reageren.

Om zijn hypothese te toetsen, probeerde Hegemann het lichtgevoelige eiwit van Chlamydomonas te isoleren. Dit was echter makkelijker gezegd dan gedaan. Toen de eiwitten in de oogvlek van de alg uit hun natuurlijke omgeving werden gehaald, werden ze instabiel en raakten ze makkelijk beschadigd, waardoor ze moeilijk te bestuderen waren. Rond de eeuwwisseling, na jaren van tegenslagen, deed de onderzoeksgroep echter een intrigerende ontdekking. Japanse onderzoekers hadden het DNA van Chlamydomonas in kaart gebracht en de genetische code van duizenden genen beschikbaar gesteld. Daaronder vond de groep van Hegemann twee genen die aanzienlijke overeenkomsten vertoonden met bekende genen voor lichtvangende eiwitten. Zou een van deze genen de code bevatten voor het eiwit waarnaar ze op zoek waren?

Om deze vraag te beantwoorden nam Hegemann contact op met een collega: Georg Nagel van het Max Planck Instituut voor Biofysica in Frankfurt. Hij beschikte over de nodige kennis om de volgende beslissende stap te zetten op weg naar wat een revolutie in de neurowetenschappen zou betekenen.

Hegemann en Nagel ontdekken een opmerkelijk eiwit

Nagel gebruikte eicellen van kikkers om eiwitten te bestuderen. Toen hij de twee Chlamydomonas-genen ontving, injecteerde hij afzonderlijk kopieën daarvan in verschillende partijen kikkereicellen, die vervolgens de twee onbekende eiwitten op grote schaal gingen produceren. De eiwitten kwamen terecht op het oppervlak van de eicellen, in het omringende membraan. Nagel kon vervolgens onderzoeken hoe ze functioneerden, en hij ontdekte al snel dat de hypothese die Hegemann tien jaar eerder had geformuleerd, juist was: de nieuw ontdekte eiwitten waren ionenkanalen die opengingen wanneer ze aan licht werden blootgesteld.

Deze eiwitten kregen de namen channelrhodopsin-1 en channelrhodopsin-2. We laten de eerste achterwege en concentreren ons op de tweede, die de weg vrijmaakte voor optogenetica.

Het algen-eiwit activeert menselijke cellen

Net als in het experiment van Hegemann bleek uit Nagels karakterisering van channelrhodopsine-2 dat het uitzonderlijk sterk en snel reageerde op een lichtpuls. Binnen 0,2 milliseconden opende zich een kanaal door het oppervlak van de kikkereicel. Positief geladen ionen stroomden vervolgens door het kanaal, waardoor een elektrisch signaal werd geproduceerd.

Hegemann en Nagel beseften dat ze een revolutionaire ontdekking hadden gedaan. Ze testten het inbrengen van het gen voor channelrhodopsine-2 in embryonale menselijke niercellen en in niercellen van hamsters. De cellen werden lichtgevoelig: wanneer ze aan licht werden blootgesteld, produceerden ze een elektrisch signaal.

In 2003 publiceerden Hegemann en Nagel de resultaten van hun experiment. Ze stelden voor dat channelrhodopsin-2 gebruikt zou kunnen worden als een krachtig hulpmiddel om met behulp van licht elektrische impulsen in cellen op te wekken. Hierna nam een jonge wetenschapper aan de Stanford University het stokje over.

De ontmoeting met psychiatrische patiënten was doorslaggevend voor Deisseroth

Toen Karl Deisseroth in de jaren negentig geneeskunde ging studeren, overwoog hij neurochirurg te worden, maar een deel van zijn opleiding vond plaats in een psychiatrische kliniek. Daar werd hij getroffen door het lijden van de patiënten en hun behoefte aan hulp. Tegelijkertijd begon hij zich af te vragen hoe de hersenen bij verschillende mensen zo verschillend kunnen werken. Waarom vinden mensen met een depressie het zo moeilijk om vreugde te voelen? Wat veroorzaakt autisme of schizofrene waanideeën?

Naast zijn studie geneeskunde behaalde hij een doctoraat in de neurowetenschappen. In het laboratorium gebruikte hij dunne hersenschijfjes en onderzocht hij deze in petrischalen. Zijn onderzoek leverde belangrijke inzichten op, maar hij besefte dat hij, om de ziekten die hij in de kliniek tegenkwam te begrijpen, moest bestuderen hoe zenuwcellen in een levend brein functioneren.

Andere onderzoekers probeerden methoden te ontwikkelen waarmee de activiteit van specifieke zenuwcellen kon worden gereguleerd, zoals Francis Crick had voorgesteld. Velen van hen waren echter bezorgd dat ze tijd en geld zouden verspillen aan iets wat een onrealistische droom leek. Deisseroth besefte dat hij het risico op mislukking moest nemen; de behandelingen die hij zijn patiënten kon aanbieden, waren zelden effectief en hadden vaak slopende bijwerkingen. Als hij een betere manier wilde vinden om hen te helpen, had hij een dieper inzicht in de hersenen nodig.

Succes! Algen-eiwit in zenuwcellen brengen

Toen Deisseroth zijn eigen onderzoeksgroep oprichtte, gingen ze op zoek naar een eiwit dat ze konden gebruiken om elektrische impulsen in zenuwcellen op te wekken. Ze testten talrijke kandidaten en toen Deisseroth hoorde over de ontdekking van channelrhodopsin-2, schreef hij Georg Nagel aan met de vraag of hij toegang kon krijgen tot het DNA dat voor het eiwit codeert.

Toen het DNA in het laboratorium van Deisseroth aankwam, bracht hij het in bij zenuwcellen van ratten die in petrischalen waren gekweekt. Hij vreesde dat de gevoelige zenuwcellen negatief zouden worden beïnvloed door het vreemde gen, maar ze begonnen zonder zichtbare problemen channelrhodopsin-2 te produceren. Toen de onderzoeksgroep de zenuwcellen blootstelde aan blauw licht, reageerden de cellen onmiddellijk. Het licht wekte een zenuwsignaal op dat zich naar andere zenuwcellen kon verspreiden.

In 2005 publiceerde de onderzoeksgroep van Deisseroth hun ontdekking. Ze hadden een beslissende mijlpaal bereikt, hoewel Deisseroth besefte dat hij nog een lange weg te gaan had voordat hij zijn doel zou bereiken: de mogelijkheid om de activiteit van zenuwcellen in levende dieren te sturen.

Optogenetische controle van zenuwcellen in een levend brein

Karl Deisseroth ging nu talrijke samenwerkingsverbanden aan, onder meer met Peter Hegemann en Georg Nagel. Hij deelde zijn ontdekking ook met andere onderzoekers die het enorme potentieel ervan inzagen. Met het laboratorium van Deisseroth in de voorhoede vonden onderzoekers al snel meer eiwitten die zenuwcellen kunnen in- en uitschakelen en die door verschillende golflengten van licht worden geactiveerd.

In 2006 kreeg deze nieuwe methode de naam optogenetica. Een jaar later slaagde Deisseroth erin zenuwcellen in de hersenen van levende muizen te activeren. Zijn onderzoeksgroep bracht het gen voor channelrhodopsine-2 in een specifiek type zenuwcel in de motorische cortex, het gebied van de hersenen dat bewegingen aanstuurt. Vervolgens belichtten ze de zenuwcellen met een dunne optische vezel die ze via een klein gaatje in de schedel in de hersenen hadden ingebracht. Hierdoor konden ze de bewegingen van de snorharen van de muis sturen.

In datzelfde jaar gebruikte Deisseroth, in samenwerking met andere onderzoekers, optogenetica om slapende muizen op een gecontroleerde manier wakker te maken. De onderzoeksgroep bracht channelrhodopsin-2 in een pas ontdekt type zenuwcel waarvan ze vermoedden dat het de waaktoestand regelde. Toen ze licht op de zenuwcellen lieten schijnen, werden de muizen wakker, waarmee de hypothese werd bevestigd.

Een ander beroemd onderzoek uit de eerste jaren van de optogenetica werd in 2012 gepubliceerd. Samen met Susumu Tonegawa (Nobelprijswinnaar van 1987 voor ontdekkingen op het gebied van de immunologie) slaagde Deisseroth erin een ‘engram’ te activeren – het specifieke patroon van neurale paden dat ontstaat wanneer een herinnering wordt gevormd. De onderzoekers bestudeerden de hersenen van muizen terwijl deze angst ervoeren, en noteerden welke zenuwcellen de herinnering aan de ervaring leken te vormen. Toen ze deze zenuwcellen later opnieuw activeerden, vertoonden de muizen tekenen van angst, ondanks dat ze op dat moment niet in gevaar waren. Dit was het eerste experiment waarin onderzoekers precies konden aantonen welke zenuwcellen noodzakelijk zijn voor een specifieke herinnering.

Een nieuw tijdperk in de neurowetenschap

De mogelijkheid om afzonderlijke soorten zenuwcellen in de hersenen te activeren heeft ons begrip van dit ongelooflijke orgaan fundamenteel veranderd. De hersenen van een volwassen mens bevatten ongeveer 90 miljard zenuwcellen, die elk duizenden verbindingen aangaan met andere zenuwcellen. In veel gevallen loopt het pad van een zenuwcel door tot in een heel ander deel van de hersenen, terwijl zenuwcellen die totaal verschillende lichamelijke functies aansturen, nauw met elkaar verweven kunnen zijn.

Dankzij optogenetica kunnen onderzoekers nu precies achterhalen welke zenuwcellen in een complexe bundel verschillende hersenfuncties aansturen. Zo hebben ze bijvoorbeeld neurale circuits geïdentificeerd die het pijngevoel, sociaal gedrag, dorst, voedselinname, beloning en aandacht regelen. Ook hebben ze zenuwcellen gevonden die verantwoordelijk zijn voor uiteenlopende functies, van het regelen van het circadiane ritme tot het veroorzaken van koorts wanneer het immuunsysteem wordt geactiveerd.

Toen onderzoekers complexer gedrag bestudeerden, zoals de manier waarop muizen voor hun jongen zorgen, ontdekten ze dat de verschillende componenten van een gedrag door afzonderlijke neurale circuits kunnen worden aangestuurd. Het ene circuit regelt bijvoorbeeld hoe muizen hun jongen in een nest verzamelen, een ander regelt de manier waarop ze ze verzorgen.

Optogenetica kan ook worden gebruikt om het zenuwstelsel en celfuncties buiten de hersenen in kaart te brengen. Deisseroth heeft aangetoond dat het hartritme onze emoties kan beïnvloeden; als het hart harder moet werken, kan dit gevoelens van angst versterken. Andere onderzoekers hebben specifieke cellen in de darmen geïdentificeerd die kunnen verklaren waarom sommige mensen liever suiker eten dan zoetstoffen, om maar een paar van de vele voorbeelden te noemen.

Hoop op nieuwe medische behandelingen

De hoop dat de kennis die door het gebruik van optogenetica wordt verkregen, tot nieuwe medische behandelingen zal leiden, begint vruchten af te werpen. De methode heeft geleid tot een beter begrip van de kenmerkende eigenschappen van psychiatrische en neurologische aandoeningen zoals depressie, angststoornissen, schizofrenie, de ziekte van Alzheimer en de ziekte van Parkinson.

Onderzoekers hebben ook de eerste stappen gezet om optogenetica als medische behandeling in te zetten. In lopende klinische proeven proberen ze het gezichtsvermogen te herstellen bij mensen die blind zijn geworden door retinitis pigmentosa, een ziekte die de staafjes en kegeltjes in het oog vernietigt. Toen ze een channelrhodopsine-achtig eiwit in het netvlies van een blinde persoon inbrachten, kreeg die persoon een deel van zijn gezichtsvermogen terug. Met behulp van een speciale bril die licht uitstraalt, kon de persoon voorwerpen op een tafel onderscheiden en vastpakken.

Er bestaat ook hoop dat optogenetica cochleaire implantaten zou kunnen verbeteren. Momenteel stimuleren deze implantaten de gehoorzenuw met behulp van elektriciteit. Als het in plaats daarvan mogelijk zou zijn om optogenetica te gebruiken, zou het implantaat de gehoorzenuw wellicht met grotere precisie kunnen activeren.

Optogenetica: een baanbrekende methode in de neurowetenschap

Karl Deisseroth, Peter Hegemann en Georg Nagel ontvangen de Nobelprijs voor Fysiologie of Geneeskunde 2026 voor hun ontdekkingen die hebben geleid tot een ongelooflijk krachtig instrument dat de neurowetenschap ingrijpend heeft veranderd. Optogenetica blijft een van de grootste mysteries van de mensheid ontrafelen: hoe de hersenen werken.