Waarom krijgen sommige mensen alzheimer en andere niet? Volgens nieuw onderzoek is dat verschil terug te brengen tot de immuuncellen van ons brein, de microglia.
Beeld: Antigenpresentatie door microglia bij een gevorderde eiwitophoping bij de ziekte van Alzheimer. Credit: Copyright Bas Moonen
Het ziekteverloop van alzheimer wordt doorgaans voorgesteld als volgt: amyloïde-eiwitten in het brein hopen zich op tot plaques, waarna tau-eiwitten vervormen en in kluwens samenklitten. Die brengen dan onherstelbare schade toe aan onze hersenen.
Over het algemeen let onderzoek naar alzheimer en de behandeling ervan dus vaak op die eiwitproductie in de hersenen, maar volgens onderzoekers van KU Leuven en het Vlaams Instituut voor Biotechnologie (VIB) is dat niet het hele plaatje. Zij poneren net dat we niet de eiwitten zelf, maar de microglia, de immuuncellen van de hersenen, wat beter in het oog moeten houden. Mark Fiers, medeverantwoordelijke van het onderzoek, legt uit: ‘Dat de microglia belangrijk waren voor het verloop van alzheimer, wisten we wel al wat langer, maar wat hun effectieve rol is, daarin hebben we met dit onderzoek een belangrijke stap gezet.’
De onderzoekers traceerden onder meer de microglia in verschillende stukjes hersenweefsel van de Amsterdamse hersenbank. In totaal testten ze 24 breinstalen van donoren rond de tachtig jaar met en zonder alzheimer alsook 20 stalen van donoren die honderd jaar of ouder waren, zonder enige cognitieve beperking op hun honderdste. Van de 24 tachtigjarigen waren er acht mensen met de diagnose dementie, acht mensen met veel amyloïdeplaques in het brein, maar zonder dementiesymptomen, en acht controlepatiënten zonder tekenen van cognitieve beperking.
Wanneer immuuncellen niet meer beschermen
‘Bij alzheimer zijn er eigenlijk twee kantelpunten,’ legt Fiers uit. ‘Bij het eerste kantelpunt worden de amyloïde-bètaplaques gevormd, bij het tweede punt begint de vorming van tau-kluwens. Op beide kantelpunten gaan de microglia zich anders gedragen. In eerste instantie vertonen ze nog een traditionele immuunreactie, maar op het tweede kantelpunt gaan ze over tot een pathologische respons. We noemen dat de vroege en de late PIG-reacties (Plaque Induced Gen).’
Bij de vroege PIG-reactie functioneren de microglia onder meer als opruimdienst tegen de ontwikkeling van bèta-amyloïde-eiwitten in de hersenen. Dat is op zich een goede zaak. Anders gaan die zich immers ophopen tot plaques, wat schadelijk is voor het verzenden van signalen in de hersenen. Na een tijdje lijken de immuuncellen echter overbelast te raken. Daardoor evolueren ze naar een tweede fase. In die fase ontwikkelen de microglia een aantal nieuwe functies.
‘Bij die late PIG-reactie gaan de microglia, naast hun vele andere functies, aan antigenpresentatie doen. Ze presenteren dan stukjes van een stof (een virus, bacterie, eiwit…) aan andere cellen in het brein om ze te waarschuwen: Dit moet je aanvallen of dit moet je net niet aanvallen. Waarvoor de microglia dan precies waarschuwen en waarom, dat weten we nog niet zeker,’ zegt Fiers.
Tegelijk met de late PIG-reactie gaan tau-eiwitten hyperfosforyleren. Ze verliezen, met andere woorden, hun normale functie en klonteren samen tot kluwens. Die tau-kluwens zorgen dan weer voor de bekende cognitieve achteruitgang van alzheimer.
Toch niet bij iedereen?
De onderzoekers merkten op dat er bij drie van de vier onderzochte groepen, met uitzondering van de controlegroep, veel amyloïdeplaques te vinden waren in het brein. Dat was niet echt een verassing. ‘Die plaques zijn geen goed teken, maar het lijkt of veel mensen ze lang kunnen weerstaan zonder vervelende bijwerkingen,’ volgens Fiers.
De schadelijke tau-kluwens waren dan weer enkel te vinden in de hersenen van mensen met dementiesymptomen. ‘Wat het causale verband is tussen de late PIG-reactie in de microglia en de tau-vervorming, weten we nog niet,’ nuanceert Fiers, ‘maar ze maken wel deel uit van dezelfde cascade. Die willen we heel graag verder onderzoeken.’
‘We hebben hiermee een superbelangrijk puzzelstukje gevonden. Nu moeten we nog zien waar dat juist past’
In het geval van de tachtigjarigen zonder dementie lijken de microglia volgens deze studie minder snel in de late PIG-fase te gaan. Ze lijken dus langer op een beschermende manier te werk te gaan tegen de ophoping van amyloïde. De progressie van alzheimer blijft dan ook onder controle.
Bij de honderdjarigen verliep dat anders. In hun geval werd vastgesteld dat de microglia wel degelijk in die late, pathologische fase beland waren, maar toch kwamen er nagenoeg geen tau-kluwens voor. Daardoor bleef de hersenschade ook beperkt. ‘Dat is interessant, aangezien dat ons wellicht verschillende mogelijkheden geeft om in te grijpen in het ziekteverloop van alzheimer,’ zegt Fiers.
De late PIG-reactie in de hersenen blijkt op zich dus niet schadelijk, maar wordt dat pas als de ziekte overgaat in de vorming van tau-kluwens. Precies op het kantelpunt tussen de amyloïdeplaques en de schadelijke tau-kluwens liggen er, volgens deze studie, nieuwe kansen voor een effectievere alzheimerbehandeling. ‘Het blijft natuurlijk een grote puzzel, maar we hebben hiermee wel een superbelangrijk puzzelstukje gevonden. Nu moeten we nog zien waar dat juist past,’ concludeert Fiers.
