In de biologieles leek het nog simpel: XX is een vrouw, XY is een man. Ondertussen weten we wel beter: er is een heel spectrum aan genderidentiteiten. En zelfs als je teruggaat naar de zuivere biologie, is sekse helemaal niet zwart-wit. Evolutionair geneticus Wen-Juan Ma, die er haar levenswerk van maakt, noemt ze heerlijk rommelig.
Geloof het of niet, maar eigenlijk weten onderzoekers nog maar enkele decennia dat de geslachtsdifferentiatie – ook bij de mens – complex is. Er is de laatste tijd al veel ontdekt, maar er is ook nog veel nieuws te vinden. Dat bewijst ook de European Research Council-beurs die professor Wen-Juan Ma ontving voor haar onderzoek naar kikkers aan de VUB. ‘Sommige kikkersoorten slagen erin om hun geslachtschromosomen eeuwig jong te houden door genetisch materiaal uit te wisselen tussen geslachtschromosomen van zeldzame XY-wijfjesdieren’, vertelt Ma. ‘Mijn mentor Nicolas Perrin noemde dat de fountain of youth-hypothese van de kikkers.’ Andere kikkersoorten hebben deze uitwisseling niet. ‘Door de kikkerlijnen met elkaar te vergelijken, leren we veel over de evolutie van geslachtschromosomen doorheen de stamboom van het leven.’
‘De meerderheid van de organismen is seksueel’, legt Ma uit. ‘Er zijn soorten die uitsluitend vrouwtjes voortbrengen en zogenoemde aseksuele soorten, maar eigenlijk is een geslacht hebben een heel universele eigenschap.’ Maar het zijn helemaal niet bij alle organismen X- en Y-chromosomen die het geslacht bepalen. ‘Globaal genomen zijn er twee categorieën van geslachtsbepaling, maar de onderverdeling is niet echt zwart-wit.’ Bij sommige soorten wordt het geslacht bepaald door de omstandigheden in de omgeving. ‘Temperatuur is een heel bekend voorbeeld. Dan is er de andere grote groep, waarbij het geslacht bepaald wordt door genen: X – Y, Z – W, of bij schimmels een heel vreemd U – V-type.’
Geslachtschromosomen zijn oud, veel ouder dan de mens. En dat heeft gevolgen, vooral voor het Y-chromosoom
Geslachtsbepaling louter door de omgeving komt voor bij krokodillen, sommige schildpadden en vissen. ‘Dat is het ene uiteinde van het spectrum.’ Zoogdieren zoals mensen vormen het andere uiteinde. ‘De aan- of afwezigheid van één enkel gen, SRY (Sex-determining Region Y, red.), bepaalt of ze testikels of eierstokken ontwikkelen. Hun geslacht staat niet onder invloed van omgevingsfactoren.’ Kikkers en verschillende groepen van vissen hebben vaak geslachtsbepaling door genen ontwikkeld, maar het signaal kan worden tenietgedaan door omgevingsfactoren. ‘Dus als je de stamboom van het leven tekent, is de eigenschap niet binair aan- of afwezig, maar in een continuüm.’
Wetenschappers hebben sterk bewijs dat geslachtsbepaling door genen is geëvolueerd uit geslachtsbepaling door de omgeving. ‘Geslachtschromosomen zijn in de meeste afstammingslijnen onafhankelijk ontstaan.’ Dat betekent dat er een evolutief voordeel verbonden was aan die ontwikkeling. Dat wordt door de opwarming van de aarde almaar duidelijker: een hoge temperatuur zou ertoe kunnen leiden dat een soort veel meer mannetjes – of juist vrouwtjes – voortbrengt.
Ma: ‘Als de temperatuur met drie of zelfs maar twee graden stijgt, zou de vroegere fiftyfifty geslachtsverhouding in een soort bijvoorbeeld kunnen veranderen in negentig procent mannetjes, tien procent vrouwtjes. In zulke extreme gevallen kan de soort uitsterven. Soorten die genen voor geslachtsbepaling hebben ontwikkeld, hebben de zo goed als volledige garantie dat ze vijftig procent vrouwtjes en vijftig procent mannetjes hebben.’
27 bekende genen
Al zijn ook de menselijke geslachtschromosomen in een terminaal evolutionair stadium, zegt Ma. ‘We kunnen hun ontstaan moeilijk dateren. Sommigen zeggen dat ze zo’n tweehonderd miljoen jaar oud zijn, anderen spreken van 350 miljoen jaar.’ In elk geval zijn ze oud, veel ouder dan de mens, die zo’n 300.000 jaar op aarde rondloopt. En dat heeft gevolgen, vooral voor het Y-chromosoom. ‘Dat degenereert en is ten dode opgeschreven.’ Ma lacht er een beetje sarcastisch bij en kijkt naar de enige man in het kantoor. Ook geneticus Paris Veltsos onderzoekt al heel zijn carrière geslachtschromosomen, bij verschillende organismen. Hij laat zich niet onbetuigd: ‘Het Y-chromosoom heeft maar 27 bekende genen. Maar het zijn wel genen met zeer cruciale functies voor de mannelijke voortplanting.’
Voor wie schrik krijgt: niet alle wetenschappers zijn het erover eens dat het Y-chromosoom bij de mens zal verdwijnen. En je zult hoe dan ook zijn einde niet meer meemaken. ‘De bekendste onderzoeker op dit gebied is Jennifer Graves’, vertelt Ma. ‘Ik denk dat het in 2011 was, de eerste keer dat ik haar ontmoette op een wetenschappelijke conferentie. Toen kondigde Graves voor de eerste keer aan, tot grote consternatie van alle aanwezigen: we denken dat het Y-chromosoom over twintig tot 25 miljoen jaar verdwenen zal zijn.’
Intussen zijn onderzoekers ervan overtuigd dat Y nog wel tachtig miljoen jaar aankan. En zelfs als het chromosoom zou verdwijnen, betekent dat nog niet dat er geen mannen meer zullen zijn, zoals video’s op YouTube ons willen doen geloven. Het einde van de mensheid zal dus niet afhangen van het verdwijnen van Y. ‘Bij alle zoogdieren is het Y-chromosoom gedegenereerd, en bij sommige knaagdieren is het zelfs volledig verdwenen. Maar deze soorten zijn niet uitgestorven. Ze hebben gewoon een ander mechanisme voor geslachtsbepaling ontwikkeld.’
Enkele honderden miljoenen jaren geleden waren de voorlopers van X en Y een gewoon paar chromosomen, zoals onze andere 22 paar chromosomen. Maar toen ontwikkelde Y een geslachtsbepalend gen, SRY, en X en Y gingen steeds meer verschillen. Het Y-chromosoom verloor grote stukken DNA en hield uiteindelijk maar 27 genen over waarvan bekend is voor welke eiwitten ze coderen. Zeventien daarvan hebben vergelijkbare, maar niet identieke tegenhangers op het X-chromosoom, dat ongeveer duizend genen telt.
Geen recombinatie
‘De basisprincipes die verklaren waarom geslachtschromosomen anders evolueren dan de overige chromosomen, zijn eenvoudig’, begint Veltsos. ‘Geslachtschromosomen komen vaker bij het ene geslacht voor dan bij het andere: het Y-chromosoom komt altijd bij mannen voor, het X-chromosoom vaker bij vrouwen, omdat vrouwen twee X-chromosomen hebben en mannen maar één.’
Het geslachtsbepalende gen creëert tijdens zijn evolutie dus een lokale genoomomgeving op zijn chromosoom die bij het ene geslacht vaker voorkomt dan bij het andere. ‘Er bestaan ook genvarianten,’ gaat Veltsos verder, ‘die voordelig zijn voor het ene geslacht en nadelig voor het andere.’ Een voorbeeld daarvan zou een gen voor felle kleuren kunnen zijn. ‘Bij veel soorten heeft een kleurrijk mannetje meer nakomelingen.’ Daardoor neemt de frequentie van dat gen toe.
Maar een kleurrijk individu is ook een makkelijk doelwit voor roofdieren. ‘Vermits een vrouwtje alleen de nadelen ondervindt en niet de voordelen, zou je dus kunnen denken dat zo’n gen goed is voor mannetjes en slecht voor vrouwtjes. Als het op een gewoon chromosomenpaar zou zitten, zou het in de helft van de gevallen bij vrouwtjes voorkomen. Het zou dus te maken krijgen met ‘balancerende selectie’, en het zou maar met een gemiddelde frequentie in een populatie voorkomen.’
‘De beste plek in het genoom voor een gen dat voor kleur zorgt is dus het Y-chromosoom, omdat het daar altijd een voordeel oplevert dat groter is dan het nadeel.’ Dat betekent dat het gen dat het geslacht bepaalt en het kleurgen altijd samen moeten worden overgeërfd. ‘Als ze dan ook nog eens niet recombineren, blijkt dat nog voordeliger, dat levert nog meer jongen op.’
Genetische recombinatie is de uitwisseling van genetisch materiaal tussen beide helften van het chromosomenpaar tijdens de voortplanting. Daardoor verschillen de genetische eigenschappen van het nageslacht van die van de ouders. ‘Het hele punt van seksuele voortplanting is juist om genen te recombineren, zodat je in de volgende generatie nieuwe combinaties krijgt die kunnen helpen bij aanpassing aan mogelijke veranderingen.’
‘De theorie is dat er in de vroege evolutie van de geslachtschromosomen een mutatie ontstond die voorkomt dat zulke genen recombineren. Het typische mechanisme daarvoor is een chromosomale inversie, want een chromosoom kan niet recombineren met een chromosoom met de omgekeerde oriëntatie.’ Het Y-chromosoom degenereert omdat het op lange termijn slecht is om niet te recombineren, want dan kan je geen slechte mutaties kwijtraken.
Kikkers, sprinkhanen en rondwormen
De 22 paar niet-geslachtschromosomen van mensen zijn identiek bij mannen en vrouwen. ‘We zijn diploïd. Je hebt twee exemplaren van al je genen, behalve van die op de geslachtschromosomen. Daar heb je van 975 genen maar één exemplaar’, neemt Ma over. ‘Als je denkt aan wat je op school geleerd hebt over genexpressie: DNA wordt getranscribeerd naar RNA, RNA wordt vertaald naar eiwit, dan zie je dat er een probleem is. Vrouwen zouden in principe veel meer eiwitten aanmaken dan mannen.’
Ma wordt zo mogelijk nog enthousiaster: ‘Maar evolutie is geweldig, want we hebben een mechanisme ontwikkeld dat ervoor zorgt dat die genen bij vrouwen en mannen op hetzelfde niveau tot expressie komen.’ Omdat mannen maar een kopie hebben, wordt bij vrouwen één van de X-chromosomen inactief.
‘En wat helemaal waanzinnig is: dit zogeheten doseringscompensatiemechanisme is bij zoogdieren anders dan bij vogels, daar is het dan weer anders dan bij nematoden of rondwormen, wat op zijn beurt verschilt van dat van insecten.’ Dat betekent dat die degeneratie van een geslachtschromosoom op de verschillende afstammingslijnen evolutieve druk zette om elk op hun beurt een mechanisme voor doseringscompensatie te ontwikkelen. ‘Evolutiebiologie van geslachtsbepaling is heerlijk rommelig’, besluit Ma.
Veltsos vult aan: ‘Het probleem is: wat we hier vertellen, is grotendeels theorie. We bestuderen de geslachtschromosomen nu. Als een gen dus verloren is gegaan, bestaat dat voordeel voor mannen en dat nadeel voor vrouwen niet meer. We kunnen niet meer zien hoe dat gen tot expressie komt. Het is dus heel lastig om wetenschappelijk bewijs te vinden.’
De enige genen die op het Y-chromosoom overblijven, hebben te maken met mannelijke vruchtbaarheid
De enige genen die op het Y-chromosoom overblijven, hebben te maken met mannelijke vruchtbaarheid. ‘Dat klinkt als genen die gunstig zijn voor mannen. Maar deze theorie is dus gebaseerd op observaties van onze zeer oude geslachtschromosomen. Om de theorie te testen, moeten we kijken naar veel jongere geslachtschromosomen, waar dit soort dynamiek nog steeds gaande is.’
Naar kikkers dus, in het geval van Ma. ‘Het vakgebied bloeit nu enorm. De grootste vraag die we willen beantwoorden: wat gebeurde er in het begin? Misschien zijn er verschillende mechanismen die leiden tot een verschillend lot van het Y-chromosoom, en niet het ene mechanisme dat in het klassieke model wordt uitgelegd.’
Of naar sprinkhanen en rondwormen, waarbij de laatste een model voor de eerste zijn, zoals Veltsos. Hij onderzoekt de gevolgen van bepaalde geslachtschromosoomcombinaties bij het verkeerde geslacht voor de fitness van het organisme. Om zijn computersimulatie te testen, wil hij een hybride zone met rondwormen bouwen in het lab. ‘Ik wil een computersimulatie vervangen door een biologische simulatie. Het is nog steeds geen echt systeem, het zijn laboratoriumorganismen in een petrischaal. Maar zelfs dat is oneindig veel complexer dan een computer.’
