Opdat mRNA-vaccins ons zouden beschermen tegen infecties, moeten de mRNA-moleculen in de juiste lichaamscellen worden afgeleverd om een immuunrespons op te wekken. Dat is een pak moeilijker dan het lijkt. Maar ook veel minder gevaarlijk dan sommigen vrezen.
De vaccins van Pfizer/BioNTech en Moderna zijn mRNA-vaccins. Ze bevatten messenger ribonucleïnezuren (mRNA) als genetische code. Wanneer deze code in onze cellen terechtkomt, maakt ons lichaam het stekeleiwit van het SARS-CoV-2-virus even zelf aan, wat ons immuunsysteem ertoe aanzet om ons te beschermen tegen het coronavirus.
‘mRNA is een nucleïnezuur dat binnenin cellen van het immuunsysteem moet worden afgeleverd om werkzaam te zijn, en dat is een pak moeilijker dan het lijkt’, vertelt prof. Stefaan De Smedt van de UGent. In de Onderzoeksgroep voor Nanomedicijnen zoekt hij naar technologieën om nucleïnezuren te vertalen naar geneesmiddelen zoals vaccins. ‘Hoewel wetenschappers er ruim vijftig jaar geleden al in geslaagd zijn technologie te ontwikkelen om een man op de maan ‘af te leveren’, slagen we er pas sinds enkele jaren in om mRNA op een efficiënte manier binnenin cellen te brengen.’
Barrières overwinnen
Nucleïnezuren dienen heel wat barrières te overwinnen vooraleer ze in onze cellen geraken. ‘Een fundamenteel aspect in de biologie is dat een organisme er alles aan doet om zijn eigen genetische materiaal te beschermen en om een invasie van vreemde nucleïnezuren te vermijden’, vertelt onderzoeker Rein Verbeke. ‘Voor mRNA-vaccins en andere nucleïnezuurtherapieën betekent dit dat er verschillende hordes moeten worden genomen vooraleer je mRNA in een cel krijgt waar het zijn taak kan uitvoeren. Je kan dus wel over mRNA beschikken om het coronavirus te bestrijden, zolang je het niet in de juiste cellen krijgt is er geen vaccin.’
‘Als je zomaar naakte mRNA-moleculen in de huid injecteert, geraakt slechts een zeer kleine fractie ervan in de cellen, een behoorlijke fractie wordt al buiten de cellen afgebroken door enzymen’, vertelt prof. De Smedt. ‘Bovendien is het voor mRNA-moleculen extreem lastig om door de membranen te geraken die de cellen omgeven. Wij ontwerpen nanomedicijnen om mRNA-moleculen in de cellen loodsen.’
‘Nanomedicijnen die mRNA verpakken worden een nieuwe klasse van geneesmiddelen’
Nanomedicijnen zijn heel kleine deeltjes, even klein als virussen, waarin de onderzoekers de mRNA-moleculen opbergen. Die deeltjes zijn samengesteld uit een mengsel van lipiden (vetten). Na de toediening beschermen deze nanomedicijnen de mRNA-moleculen tegen te snelle afbraak in het lichaam, vervoeren ze het mRNA naar de immuuncellen en loodsen ze het mRNA tenslotte in de cellen.
Eenmaal in de cellen moeten de mRNA-moleculen ook nog vrijkomen uit endosomen en lysosomen, dit zijn kleine blaasjes in de cel waarin de mRNA-moleculen eerst nog worden gevangengehouden. Enkel in het geval dat de mRNA-moleculen uit deze blaasjes ontsnappen en in het vocht van de cellen terechtkomen, kan de productie van het stekeleiwit van start gaan. De nanodeeltjes maken al deze stappen mogelijk.
Ingenieus ‘vetbolletje’
De cruciale rol van het nanoscopische vetbolletje waarin het SARS-CoV-2 mRNA verpakt zit wordt volgens de onderzoekers maar weinig benadrukt in de berichtgeving. ‘Twee decennia aan farmaceutisch, biofysisch en technologisch onderzoek zijn nodig geweest om vandaag te beschikken over nanodeeltjes die het mogelijk maken mensen met mRNA-moleculen te vaccineren’, vertelt Verbeke. ‘Door te spelen met de chemische structuur van de lipiden en de onderlinge verhouding van mRNA en lipiden in de deeltjes, zijn we erin geslaagd om nanomedicijnen te bekomen die mRNA-moleculen met een behoorlijke efficiëntie en op een veilige manier afleveren.’
Wereldwijd zijn nog maar enkele tientallen nanomedicijnen beschikbaar. ‘De meeste bevatten een chemotherapeuticum en worden ingezet tegen kanker’, vertelt prof. De Smedt. ‘En vorig jaar werden enkele nanomedicijnen goedgekeurd die small interfering of siRNA bevatten en ingezet worden tegen zeldzame ziekten. De mRNA-vaccins van Pfizer/BioNTech en Moderna zijn de allereerste nanomedicijnen die als vaccin zullen dienen.’
‘Heel bijzonder is dat door de pandemie nanomedicijnen voor het eerst op een zeer grote schaal zullen worden geproduceerd en geïnjecteerd in miljoenen mensen’, vertelt onderzoekster Ine Lentacker. ‘Maar de covid-19 mRNA-vaccins zullen niet de laatste zijn. Ze zullen op termijn ook ingezet worden tegen andere infectieziekten, kanker en genetische ziekten. Nanomedicijnen die mRNA verpakken worden een nieuwe klasse van geneesmiddelen.’
Wat brengt de toekomst?
Momenteel werkt het team aan het verder optimaliseren van de nanodeeltjes. Vermoedelijk slagen de huidige nanodeeltjes er nog niet in om alle geïnjecteerde mRNA-moleculen in de cellen te loodsen. ‘Dat betekent dat niet alle moleculen die we injecteren ook bijdragen tot het aanmaken van het eiwit’, vertelt prof. De Smedt. ‘Dat moet beter. Slagen we erin de architectuur van de nanodeeltjes verder te verfijnen, dan dienen we mogelijk minder mRNA toe te dienen en worden de vaccins nog efficiënter en veiliger.’
‘Het afleveren van het mRNA in de cellen om zo het stekeleiwit van het virus aan te maken is niet genoeg om immuniteit op te wekken’, vertelt Verbeke. ‘Het mRNA-vaccin moet ook opgemerkt worden door het aangeboren immuunsysteem. Na de injectie van het mRNA-vaccin kunnen tijdelijke ongemakken optreden, gaande van warmte en pijn bij de injectieplaats tot lichte koorts en een algemeen grieperig gevoel. Deze ongemakken wijzen erop dat het mRNA-vaccin het aangeboren immuunsysteem aanwakkert. De lage dosis van de mRNA-vaccins maakt dat deze effecten minimaal blijven. Niettemin zijn ze een noodzakelijk kwaad om het vaccin te laten werken. Er zijn sterke indicaties dat de lipiden in het nanodeeltje ook hier een rol spelen, maar er blijven rond dit aspect nog veel vragen onbeantwoord’.
‘De dosis cholesterol die je toegediend krijgt bij injectie van het mRNA-vaccin ligt zo’n 500 keer lager dan de hoeveelheid cholesterol in een hamburger’
Dat het niet anders kan dan het vaccin van Pfizer/BioNTech te bewaren op -70 graden Celsius, durven de onderzoekers te betwijfelen. ‘De vaccins zijn onder een zeer grote tijdsdruk ontwikkeld’, vertelt prof. De Smedt. ‘Dat betekent dat de producenten alle invloeden willen uitschakelen die negatieve effecten zouden kunnen hebben op het vaccin.’ ‘Bewaren bij -70 graden Celsius geeft de beste garantie op stabiliteit van de nanodeeltjes’, aldus Ine Lentacker.
‘Maar waarschijnlijk wordt vlug duidelijk dat de vaccins ook goed te bewaren zijn in de koelkast’.
En wat met de veiligheid?
Dat mRNA-vaccins stoffen afleveren in cellen, jaagt sommigen schrik aan. Onterecht, volgens de onderzoekers. ‘Als we vertellen dat we nucleïnezuren in de cellen afleveren, denken sommigen dat we het genetische materiaal gaan wijzigen’, vertelt Lentacker. ‘Maar dat is helemaal niet het geval, want mRNA geraakt niet in de kern van onze cellen waar onze genen zich bevinden. Bovendien bevat het vaccin alleen maar het mRNA dat het stekeleiwit kan aanmaken en deze productie duurt maar eventjes. Er is met andere woorden geen risico op genetische modificatie.’
‘Het is ook belangrijk te beseffen dat mRNA lichaamseigen is en instaat voor de voortdurende productie van lichaamseigen eiwitten’, voegt prof. De Smedt daaraan toe.
Ook de lipiden waaruit de nanodeeltjes zijn opgebouwd blijken voldoende veilig te zijn. ‘Eén van de lipiden in het mRNA-vaccin is cholesterol’, vertelt Verbeke. ‘Wist je dat de dosis cholesterol die je toegediend krijgt bij injectie van het mRNA-vaccin zo’n 500 keer lager ligt dan de hoeveelheid cholesterol in een hamburger?’
