Een experimenteel medicijn tegen alzheimer kan wellicht worden ingezet voor de behandeling van het Helsmoortel-Van der Aa syndroom bij kinderen. Onderzoeker Claudio Peter D’Incal legt het uit in deze blog.
ADNP. Het klinkt misschien als een of andere geheimzinnige code, maar het staat voor Activity-Dependent Neuroprotector Homeobox gen. Het gen zit in ons erfelijk materiaal of DNA, waar gezonde mensen gewoonlijk twee kopieën van dragen. ADNP is cruciaal is voor de ontwikkeling van onze hersenen. Wanneer wetenschappers met moleculaire technieken namelijk de twee gezonde kopieën van het gen uitschakelen, ontwikkelen muizen geen hoofd en gaan ze in het vroege embryonale stadium dood. Ook mensen kunnen kleine foutjes hebben in het ADNP-gen, die spontaan voorkomen in de zeer vroegtijdige stadia van de bevruchting. Deze foutjes of mutaties komen voor op één van de twee kopieën van het gen en leiden tot een neurologische ontwikkelingsstoornis: het Helsmoortel-Van der Aa syndroom, ook wel het ADNP-syndroom genoemd.
Wat is het Helsmoortel-Van der Aa syndroom precies?
Dat is een zeldzame, genetische aandoening die gekenmerkt wordt door autisme, intellectuele achterstand, en motorische problemen. Kinderen met dit syndroom vertonen een breed scala aan symptomen. Denk hierbij aan vertraagde ontwikkeling, spraakproblemen, slaapstoornissen, gedragsproblemen en milde hersenafwijkingen. Naast neurologische symptomen bestaan er ook heel wat andere lichamelijke klachten. Kindjes met deze ziekte hebben ook afwijkingen aan het gelaat, hebben hartoperaties nodig, krijgen steeds terugkerende infecties en hebben ernstige darmproblemen. Het klinische beeld van het syndroom kan mild tot uiting komen, maar in de meeste gevallen zijn de kindjes te ernstig beperkt om zonder persoonelijke begeleiding door het leven te gaan.
De neurodegeneratie paradox. Toch wel of toch niet?
Een opvallend kenmerk van het Helsmoortel-Van der Aa syndroom is dat er bij de meeste patiënten geen klinische tekenen van neurodegeneratie worden vastgesteld. Neurodegeneratie, het afsterven van hersencellen, is vaak een kenmerk van andere neurologische aandoeningen, zoals de ziekte van Alzheimer.
Bij jonge kinderen kan neurodegeneratie vastgesteld worden door na te gaan of ze bepaalde verworven handelingen verliezen. Een voorbeeld: een kindje dat kan spreken, verliest door zijn genetische aandoening zijn spraak. Interessant genoeg zien we bij de meeste patiënten met het ADNP-syndroom géén tekenen van neurodegeneratie. Op zich is dat hoopgevend, maar de patiëntenpopulatie is wel nog heel erg jong.
Toch werden er in een autopsie-studie van een overleden kindje met ADNP en in twee muismodellen voor het syndroom wel degelijk tekenen van neurodegeneratie vastgesteld. Dat maakt het cruciaal om dit aspect verder te onderzoeken. Wellicht is er wel een vorm van neurodegeneratie die we nog niet kunnen meten door de jonge leeftijd van de kinderen met het syndroom
De muis als spiegel van de mens
Om het Helsmoortel-Van der Aa syndroom beter te begrijpen, heb ik binnen de onderzoekgroep Cognitieve Genetica, Centrum Medische Genetica (UZA/UA) een nieuw muismodel ontwikkeld dat een frequente genetische fout van het syndroom nabootst die in België werd vastgesteld. Met die muizen kunnen we de effecten van het syndroom op de hersenen in detail bestuderen - tijdens de vroege ontwikkelijking, maar zeker ook tijdens zeer late stadia van het leven. Een van de dingen waar we naar kijken, is tauopathie, een ophoping van het Tau-eiwit. Dat speelt een belangrijke rol speelt bij de ziekte van Alzheimer, maar ook bij ADNP-gerelateerde neurodegeneratie.
Zo zouden we nieuwe inzichten kunnen krijgen in de mechanismen achter de ziekte op latere leeftijd. We zien dat wanneer de muizen met het ADNP-foutje de leeftijd van 1 jaar bereiken (het equivalent van een leeftijd van 65-68 jaar bij mensen), hun motoriek ernstig achter is gegaan. Ook zijn ze angstiger dan gezonde muisjes van dezelfde leeftijd. Onderzoek naar de moleculaire aspecten in de hersenen toont aan dat het Tau-eiwit zich abnormaal gedraagt, maar de biochemische veranderingen zijn niet zo sterk is als bij de ziekte van Alzheimer.
Davunetide: een sprankje hoop?
Maar er is meer! Ik test ook het effect van Davunetide op de muizen. Dat is een klein fragment afkomstig van het ADNP-eiwit zelf. Davunetide, ook bekend als NAP, beschermt zenuwcellen tegen schadelijke vormen van stress en wordt een maand lang via de neus toegediend. Zo kan het medicijn direct de hersenen bereiken, met minder kans op bijwerkingen elders in het lichaam. Na de behandeling worden de muizen uitvoerig getest op hun gedrag. Ook wordt er gekeken of het medicijn bepaalde symptomen kan doen verminderen en of er op moleculair niveau gedeeltelijke correcties plaatsvinden in de hersenen.
Wat brengt de toekomst?
De resultaten van dit onderzoek zijn veelbelovend. Davunetide blijkt voor enkele aspecten van de ziekte effectief te werken. Dit is een enorme stap voorwaarts voor patiënten met het Helsmoortel-Van der Aa syndroom, die momenteel nog geen enkele behandelingsmogelijkheid hebben. Met deze resultaten hopen we in internationaal verband een klinische studie te kunnen starten om de effectiviteit van Davunetide bij kinderen met het Helsmoortel-Van der Aa syndroom te onderzoeken.
Meer weten?
