Een nieuw medicijn tegen de hersenziekte zit in de pijplijn. De eerste tests op patiënten zijn positief.
Een op de tienduizend mannen en vrouwen krijgt, meestal als dertiger of veertiger, de ziekte van Huntington. Meestal begint de erfelijke hersenziekte met ‘bewegingsonrust’. Normale bewegingen zien er overdreven uit. Na verloop van tijd beginnen de armen, benen en romp ongecontroleerd te schudden. Praten en slikken wordt moeilijk. Ook het gedrag verandert. Patiënten kunnen agressief en dement worden en lijden aan psychoses en wanen. Uiteindelijk worden ze volledig afhankelijk. Gemiddeld zeventien jaar na de eerste symptomen volgt de dood. Medicijnen om de ziekte te genezen of af te remmen zijn er niet. Nog niet.
Ruim vijfentwintig jaar geleden meldden wetenschappers nochtans een grote doorbraak. In 1993 kwam de genetische oorzaak van de ziekte aan het licht. Boosdoener is een fout gen dat codeert voor het eiwit huntingtine. Die eiwitten gaan vervolgens klonteren in de hersenen en schade aanrichten. Het nieuws wekte bij velen de hoop dat er snel een effectieve behandeling voor de neurodegeneratieve ziekte ontwikkeld zou worden. Helaas is de diagnose vandaag nog steeds een doodvonnis. Er zijn wel medicijnen, maar die verzachten enkel de symptomen om de levenskwaliteit zo lang mogelijk te behouden.
Nu lijkt er toch weer hoop te gloren. Mijn collega's hebben voor het eerst een experimenteel medicijn op patiënten getest. Het middel grijpt rechtstreeks in op de moleculaire mechanismen die voor de ziekte verantwoordelijk zijn. Daardoor zou het de aandoening al in een vroeg stadium de kop kunnen indrukken, nog voor de symptomen opduiken.
De ziekte van Huntington is het gevolg van een erfelijke mutatie in het huntingtine-gen (HTT). Ergens op dat gen herhalen zich telkens weer de drie DNA-bouwstenen cytosine, adenine en guanine. Zo'n drietal van die nucleotiden heet een triplet. De cel vertaalt elk van die tripletten in een exemplaar van het aminozuur glutamine. Bij de meeste mensen vertoont het gen ongeveer 17 herhalingen van dat triplet (zodat het huntingtine-eiwit ook 17 glutaminemoleculen bevat), maar bij dragers van de mutatie zitten er vaak vele tientallen van die tripletten achter elkaar. Hoe meer herhalingen, hoe langer de glutamineketen in het eiwit en des te eerder ontwikkelt de persoon in kwestie symptomen van de ziekte van Huntington. Bij meer dan veertig herhalingen is het onvermijdelijk dat de ziekte optreedt.
Patiënten weten vaak al tientallen jaren voor de eerste symptomen optreden dat ze risico lopen op huntington. Heeft een van je ouders de ziekte gehad, dan loop je een kans van een op twee om ook ziek te worden. Een genetische test kan uitsluitsel geven. Dat betekent dat artsen veel tijd hebben om alvast medicijnen voor te schrijven die de productie van het huntingtine-eiwit remmen, in de hoop zo het voortschrijden van de symptomen te vertragen of zelfs te voorkomen dat de ziekte überhaupt toeslaat.
In de boeien slaan, blokkeren en vernietigen
Het nieuwe medicijn heet RG6042 en behoort tot de familie van de anti-sense-oligonucleotiden (kortweg ASO's). De werkzame stof is een klein molecuul dat bestaat uit dezelfde chemische bouwstenen die we ook terugvinden in ons DNA en RNA. ASO's bevatten vijftien à vijfentwintig nucleotiden die complementair zijn aan specifieke boodschapper-RNA's, zodat ze die aan zich binden. Boodschapper-RNA's geven informatie door die is opgeslagen in de celkern. Daar fungeren de RNA's als blauwdruk voor het maken van een eiwit – in dit geval huntingtine. Het RNA en de ASO activeren samen speciale enzymen die vervolgens het boodschapper-RNA kapot knippen. Daardoor neemt de hoeveelheid van dit RNA in de cel af, zodat er ook minder van het huntingtine-eiwit wordt geproduceerd.
Maar er zitten in de cellen ook enzymen die ASO's kunnen verteren en uitschakelen. Daarom hebben onderzoekers de afgelopen jaren gezocht naar manieren om de ASO's stabieler en dus effectiever te maken. Dat deden ze door de molecuulstructuur chemisch te veranderen. Het nieuwe huntington-medicijn is jarenlang op die manier verfijnd voordat het in 2015 voor het eerst op mensen is getest.
Aan de klinische studie namen 46 huntington-patiënten deel. De behandeling vond plaats in het Huntington-centrum van de Ruhr-universiteit in het Duitse Bochum – waar ik werk –, in het Academisch ziekenhuis van Ulm in Duitsland en later ook in ziekenhuizen in Berlijn, Groot-Brittannië en Canada. Het voornaamste doel was te onderzoeken of RG6042 veilig is en of de patiënten het middel goed verdragen.
Aangezien ASO's de bloed-hersenbarrière niet kunnen passeren, kozen mijn collega's een omweg om het medicijn op de plaats van bestemming in het brein te krijgen. Ze injecteerden een oplossing met de werkzame stof rechtstreeks in het hersenvocht in het ruggenmerg van de patiënten. Op die manier verspreidde het medicijn zich door het gehele centrale zenuwstelsel en bereikte het ook de hersencellen die de ASO's moesten opnemen. De proefpersonen kregen vier injecties in hun ruggengraat, telkens met tussenpozen van vier weken. Ze werden ingedeeld in vijf groepen die verschillende doses van de werkzame stof kregen toegediend. Een van de groepen kreeg alleen een placebo. Alle patiënten werden tot vier maanden na de behandeling regelmatig onderzocht.
De hoeveelheid huntingtine in het hersenvocht in het ruggenmerg bleek af te nemen, soms met wel zestig procent. “De afname blijkt afhankelijk van de toegediende dosis RG6042. Een teken dat we op de juiste plek behandelen”, zegt mijn collega Carsten Saft, die de leiding had over de studie in Bochum. Dat resultaat is volgens hem een belangrijke stap op de weg naar een effectieve behandeling voor de ziekte van Huntington.
Toch waarschuwt hij voor voorbarige euforie. “Dat de patiënten in deze eerste kleine studie het middel zo goed verdroegen, is fantastisch. Maar of het ook werkelijk de ziekte vertraagt of klachten vermindert, moet nog nader worden aangetoond. Daar wordt internationaal hard aan gewerkt.” Eerdere studies doen vermoeden dat minder eiwit in het hersenvocht in het ruggenmerg ook betekent dat er minder eiwit in het brein zit – en dat kan een positief effect hebben op de symptomen.
Moeten we streven naar een nog sterkere afname dan de zestig procent die de onderzoekers vonden? Wellicht is dat geen goed idee, want RG6042 tast niet alleen gemuteerd huntingtine aan, maar ook gezond huntingtine dat de cellen van patiënten ook nog produceren. Aangezien we nog niet precies weten welke rol dat eiwit speelt in het brein, zou het te riskant zijn de productie van huntingtine volledig stil te leggen.
De volgende fase van de klinische studie is begin dit jaar van start gegaan. Ruim zeshonderd patiënten zullen twee jaar lang opgevolgd worden om te kijken of RG6042 het voortschrijden van de ziekte van Huntington daadwerkelijk kan vertragen, onder meer in ziekenhuizen in Groningen en Leiden. Experimenten met proefdieren bieden hoop. Michael Hayden van de universiteit van British Columbia in Canada heeft aangetoond dat een behandeling met ASO's die de hoeveelheid huntingtine in het hersenvocht van de dieren reduceerde ook de symptomen van de ziekte verlichtte. Als de momenteel lopende studie positief uitvalt, kan RG6042 waarschijnlijk kort daarna officieel worden geregistreerd als geneesmiddel.
Nog gerichtere ingrepen
Er klinken echter ook kritische geluiden. Door de behandeling neemt eveneens de hoeveelheid gezond huntingtine af. Het kan nog jaren duren voor we echt weten of een tekort aan het eiwit schadelijk is voor mensen. Vooral voor mensen die nog geen symptomen hebben, is dat belangrijk. Zij zullen het medicijn heel lang krijgen, en moeten zeker weten dat de voordelen opwegen tegen de mogelijke nadelen.
Daarom zijn wetenschappers op zoek naar manieren om gericht alleen het boodschapper-RNA van gemuteerde huntingtine-genen onder vuur te nemen. Als dat lukt, blijft het gezonde huntingtine-eiwit onaangetast. Een geschikt aanknopingspunt voor zo'n aanpak zijn de zogeheten single nucleotide polymorphisms, of kortweg SNP’s. Dat zijn van nature voorkomende variaties in het DNA, waarbij één enkel bouwsteentje in het DNA-molecuul is vervangen door een ander bouwsteentje. Iedereen heeft duizenden van die SNP's in zijn of haar DNA, en bij elk individu vertonen ze een ander patroon. Sommige SNP’s blijken echter vaak in combinatie met een gemuteerd gen voor te komen. Die genvariaties bieden een mogelijkheid om selectieve ASO's te ontwikkelen.
Het biotech-bedrijf Wave Life Sciences in Massachusetts (VS) heeft al twee van zulke ASO's ontwikkeld, die zich elk op een specifieke SNP in het bewuste gen richten. Die beide SNP’s erven vaak over in combinatie met een huntingtine-mutatie. Je kunt er dus gemuteerde kopieën van het gen mee onderscheiden van normale kopieën. Ongeveer de helft van de huntington-patiënten heeft de ene van die twee SNP's, ongeveer veertig procent is drager van de andere. Met de beide onlangs ontwikkelde ASO's zouden we bij bijna twee derde van de dragers van de huntingtine-mutatie in Europa de hoeveelheid van het foute eiwit kunnen reduceren en het gezonde eiwit ongemoeid laten. Als we andere geschikte SNP's vinden, kunnen we dat percentage misschien nog opkrikken. Op dit moment wordt in een klinische studie onderzocht of deze ASO's veilig zijn en daadwerkelijk alleen de hoeveelheid gemuteerd huntingtine-eiwit reduceren. De resultaten van de studie moeten er eind dit jaar zijn.
ASO's zijn niet de enige moleculen die de aanmaak van eiwitten kunnen beïnvloeden. In 1998 ontdekten Andrew Fire en Craig Mello in rondwormen RNA-moleculen die een ongewenst boodschapper-RNA veel effectiever beteugelden dan het antisense-RNA had gekund. Voor die ontdekking kregen de Amerikaanse onderzoekers in 2006 de Nobelprijs voor geneeskunde. Ze noemden de door hen beschreven techniek RNA-interferentie (RNAi).
In sommige organismen, zoals wormen en planten, fungeert het RNAi-mechanisme vermoedelijk als natuurlijke afweer tegen virussen en als een extra middel om in te grijpen in de eiwitproductie van de cellen. Het procedé verloopt in twee fasen: eerst ontstaat er uit het DNA een kort, uit twee strengen bestaand RNA dat siRNA wordt genoemd. Dat verlaat de celkern en wordt door eiwitten in het cytoplasma bijgeknipt tot een uit één streng bestaande keten van nucleotiden, die zich vervolgens hecht aan een complementair boodschapper-RNA en het daardoor vernietigt.
Net als ASO's bieden siRNA's dus de mogelijkheid de eiwitproductie gericht te remmen. Ze bewandelen alleen andere wegen binnen de cel. Overigens zijn siRNA's niet erg stabiel, dus ze moeten heel dicht bij de cel in kwestie gebracht worden om effect te hebben. Toch kiezen sommige bedrijven voor deze aanpak om de ziekte van Huntington te bestrijden, bijvoorbeeld het Nederlandse uniQure en het Amerikaanse Voyager Therapeutics. De werkzame stoffen waarmee zij experimenteren bevinden zich echter nog in een vroeg stadium van ontwikkeling en zijn nog niet bij mensen getest.
UniQure heeft in januari van dit jaar groen licht gekregen om een eerste klinische studie onder patiënten uit te voeren met een siRNA dat AMT-130 heet. Het bedrijf wil met behulp van een virus de blauwdruk voor de werkzame stof in zenuwcellen binnensmokkelen. Nadat dat virus de cel in kwestie heeft geïnfecteerd, leest de cel het DNA van het virus af en kopieert de blauwdruk voor het siRNA in zijn eigen DNA. Daarmee is de werkzame stof voorgoed verankerd in het genoom van de cel. De virussen zijn genetisch zodanig gemodificeerd dat ze zich in de cellen niet kunnen vermeerderen –om te voorkomen dat ze een bedreiging gaan vormen voor de gezondheid.
Groot nadeel van zo’n ingreep is het onomkeerbare karakter ervan. Ook bij ernstige bijwerkingen kan hij niet worden teruggedraaid. Daar komt bij dat je virussen, in tegenstelling tot ASO's, niet via het hersenvocht in het ruggenmerg kunt toedienen, maar zo dicht mogelijk bij de plaats van bestemming moet inbrengen. Dat betekent dat artsen de werkzame stoffen direct in de hersenen moeten injecteren. Ondanks deze nadelen zou het toch een groot succes zijn als deze aanpak veilig en effectief blijkt te zijn.
Alzheimer, ALS en kanker
Bedrijven en onderzoeksinstituten ontwikkelen niet alleen medicijnen die huntingtine-RNA blokkeren. De jongste tijd is er steeds meer aandacht voor genome editing (zie ‘Knippen in de genen’), een verzamelnaam voor verschillende moleculair-biologische methoden die het mogelijk maken gericht in te grijpen in het genoom van een cel. Daarmee kunnen we afzonderlijke nucleotiden of korte DNA-sequenties verwijderen, toevoegen of vervangen. Voorbeelden zijn de CRISPR-CAS-techniek en de al langer toegepaste zinkvingernucleasen. Onderzoekers zijn er al in geslaagd met die methoden gemuteerd huntingtine in afzonderlijke cellen en zelfs in het zenuwstelsel van muizen uit te schakelen. De euforie over dit soort knip-en-plaktechnieken is begrijpelijk, maar we mogen niet vergeten dat er nog veel onderzoek nodig is voordat de werkzame stoffen op menselijke patiënten getest kunnen worden.
De antisense-therapie heeft die eerste lastige horde al genomen. Deze aanpak, die erop is gericht bij erfelijke ziekten schadelijke producten te onderscheppen en te reduceren, biedt hoop voor de toekomst. Het is tegenwoordig vrij eenvoudig werkzame antisense-stoffen op maat te maken en zo aan te passen dat ze in het lichaam hun heilzame werk kunnen verrichten. Daarom zetten onderzoekers die moleculen ook in bij andere neurodegeneratieve ziekten. Sommige stoffen zijn al met succes getest in klinische studies. Daarbij is gebleken dat ASO's ook het voortschrijden van andere erfelijke ziekten, zoals spinale musculaire atrofie (SMA) en amyotrofe laterale sclerose (ALS), kunnen remmen. Lopend onderzoek moet uitwijzen of RNA’s ook helpen tegen alzheimer, bepaalde vormen van kanker en een hoge cholesterol. Laten we hopen dat RG6042 ook de volgende testfase met vlag en wimpel doorstaat.
