Astma is een complexe ziekte. Meerdere triggers en ontstekingsroutes dragen bij aan de vele verschillende symptomen. Onderzoekers van het VIB-UGent Centrum voor Inflammatieonderzoek doen al jaren onderzoek naar een aantal eiwitten om te begrijpen waarom bepaalde stoffen allergische reacties veroorzaken. En ze zijn succesvol geweest: ze hebben een eeuwenoud mysterie met kristallen gekraakt en er zijn veelbelovende nieuwe astmatherapieën in ontwikkeling.
Tijdens zijn doctoraat aan de Universiteit Gent raakte Bart Lambrecht gefascineerd door astma en allergieën. Hij ging naar Rotterdam om zich te specialiseren in longziekten en werd hoofd van een onderzoeksgroep die astma en virale infecties bestudeerde in het Erasmus Universitair Medisch Centrum. Na tien jaar keerde Lambrecht terug om in 2007 een nieuwe astma-onderzoeksgroep op te starten aan de Universiteit Gent. Vier jaar later trad hij toe tot VIB als groepsleider en werd hij directeur van het VIB-UGent Centrum voor Inflammatieonderzoek, terwijl hij actief bleef als pneumonoloog. Sindsdien is het onderzoek naar ontstekingsziekten zoals astma bij VIB in een stroomversnelling geraakt.
De grensverleggers
Experimenteren met boerderijstof
"Astma en andere allergieën zijn de afgelopen honderd jaar in opkomst - vooral in de westerse wereld", legt Lambrecht uit. "Antibiotica, vaccins en betere hygiëne hebben ons immuunsysteem getraind om levensbedreigende ziekten, zoals tuberculose en malaria, te verslaan, maar hebben ons kwetsbaar gemaakt voor allergieën.
"Onze dendritische cellen 'scannen' constant het lichaam om antigenen van vreemde stoffen en ziekteverwekkers te identificeren. Vanwege het lage infectierisico waarmee we tegenwoordig te maken hebben, bestempelen ze soms ook andere bronnen, zoals huisstofmijt en pollen, als schadelijk. Het gevolg is dat het immuunsysteem van sommige mensen antilichamen gaat produceren, die ontstekingsreacties veroorzaken bij de huid en de slijmvliezen van de luchtwegen."
Daarom hebben Lambrecht en zijn collega-wetenschappers zich gericht op het immuunsysteem van patiënten met allergieën, in plaats van op de specifieke allergie-inducerende antigenen, ook wel allergenen genoemd. Een opmerkelijke studie onder leiding van Lambrecht en zijn VIB-collega prof. Hamida Hammad heeft een centrale rol voor één specifiek eiwit benadrukt.
Lambrecht: “We onderzochten de hypothese dat mensen die op de boerderij opgroeien minder last hebben van allergie en astma. Ten eerste ontdekten we dat blootstelling aan stof van een melkveebedrijf muizen immuun maakte voor huisstofmijtallergie. Door het mechanisme te bestuderen dat de muizen beschermt, vonden we dat de dieren bij blootstelling aan boerderijstof het eiwit A20 produceerden. Bij het verwijderen van A20 in hun longen waren de muizen niet langer beschermd tegen huisstofmijt en ontwikkelden ze allergische reacties.
"In de volgende fase van ons onderzoeksproject hebben we 2.000 kinderen getest die op boerderijen woonden en ontdekten dat degenen die aan allergieën leden - ondanks dat ze op een boerderij waren grootgebracht - een mutatie hadden in het gen dat codeert voor A20, waardoor het eiwit niet goed werkte. In die tijd was de belangrijkste conclusie dat de structurele cellen die de binnenkant van de longen vormen, en niet de immuuncellen, als eerste allergenen herkennen."
TSLP, nog een eiwit in zicht
In 2017 werd een ander belangrijk eiwit geïdentificeerd dat betrokken is bij allergische reacties. VIB- professor Savvas Savvides legt uit: "We wisten al dat TSLP een rol speelt bij het ontstaan van allergische aandoeningen. Met ons onderzoek hebben we de structurele en moleculaire basis van TSLP ontrafeld, waardoor het een belangrijk doelwit is geworden voor klinische proeven. Mijn lab werkte samen met de teams van professoren Bart Lambrecht en Rudi Beyaert om een molecule te ontwerpen dat de activiteit van TSLP vermindert. We hebben dit molecule beschermd en hopen dat het snel zal worden opgepikt als een potentiële therapeutische benadering."
Dat ene eureka moment
Twee jaar later, in 2019, losten Savvides en Lambrecht een eeuwenoud mysterie op. Een specifiek type kristal, Charcot-Leyden genaamd, werd al in de jaren 1850 waargenomen in de luchtwegen van astmapatiënten. Later werden deze kristallen ook in verband gebracht met chronische ontstekingsziekten, zoals bronchitis. Maar meer dan anderhalve eeuw hadden wetenschappers geen idee waarom ze daar waren. In de jaren negentig ontdekten onderzoekers dat de kristallen waren gemaakt van het eiwit Galectin-10. Maar het daadwerkelijke verband tussen de kristallen en aandoeningen van de luchtwegen bleef onduidelijk.
Lambrecht: “Normaal gesproken vormen eiwitten geen kristallen in een goed functionerend menselijk lichaam, dus er moest meer aan de hand zijn. Daarom hebben we vanuit kristallen uit het slijm van patiënten de 3D-structuur van Galectin-10 tot op atomaire schaal bepaald, met behulp van een synchrotron - een deeltjesversneller die een bundel röntgenstralen produceert. Zo konden we verifiëren dat experimenteel geproduceerde Charcot-Leyden-kristallen identiek zijn aan kristallen van patiënten.
"We dienden in het labo geproduceerde kristallen toe aan muizen. Als reactie daarom ontwikkelden de muizen een volledige immuunrespons met de belangrijkste kenmerken van astma, inclusief de productie van veranderd slijm. We onderzochten verder of interferentie met kristalvorming een therapeutische optie voor astma zou kunnen zijn. Dit is waar argenx, een Gents biotechnologiebedrijf gespecialiseerd in de ontwikkeling van antilichamen, in de picture kwam.
"Samen met argenx ontwikkelden we antilichamen om specifiek te reageren tegen Charcot-Leyden kristallen en testten ze in onze laboratoria - met onverwacht groot succes. De antilichamen neutraliseerden niet alleen Galectin-10, binnen enkele minuten losten ze ook de kristallen in een petrischaal in het laboratorium op. De kristallen waarvan we dachten dat ze onoplosbaar waren, losten voor onze ogen op. Als je me zou vragen om dat ene eureka-moment in mijn carrière aan te duiden, is het dit.
"Later hebben we meer in vitro tests uitgevoerd. De antilichamen leidden er ook toe dat de kristallen uit het slijm van patiënten binnen een paar uur verdwenen. Andere experimenten met deze antilichamen bij muizen toonden een sterke vermindering van longontsteking en verminderde verandering van longfunctie en slijmproductie."
De kracht van VIB
argenx en VIB hebben het ARGX-118-antilichaam geoptimaliseerd om in klinische proeven te testen. "Het duurt meestal minstens twee jaar voordat we de resultaten van dit soort onderzoeken kennen", legt Savvides uit. "Als alles goed gaat, zouden we over ongeveer vijf jaar een nieuwe astmatherapie kunnen hebben op basis van ARGX-118, maar klinische proeven zijn altijd een hobbelige rit. Laten we hopen dat dit de uitzondering op de regel zal zijn.
"Hoe dit verhaal ook eindigt, het toont duidelijk de kracht van VIB. Ik ken de wetenschappelijke wereld buiten VIB heel goed. Geloof me als ik zeg dat de intense samenwerking tussen onderzoekers en de nauwe relaties van VIB met de biotechwereld uniek zijn. Een mysterie oplossen dat al meer dan anderhalve eeuw bestond, is het perfecte voorbeeld."
