'Als vaccinbedrijven wat meer durfden, dan was ons universeel griepvaccin allang op de markt'

Walter Fiers (1931) was hoogleraar moleculaire biologie aan de Universiteit Gent. In 1954 studeerde hij af als ingenieur in de scheikunde en de landbouwindustrieën. Hij verrichtte onder andere onderzoek in het California Institute of Technology en verhuisde in 1962 naar Madison, Wisconsin om met microbioloog en toekomstig Nobelprijswinnaar voor de Fysiologie of Geneeskunde Har Gobind Khorana samen te werken.

Bij zijn terugkeer in België zeventig kreeg Fiers de leiding over het gloednieuwe laboratorium van moleculaire biologie van de Universiteit Gent. Daar slaagde hij er als eerste in een volledig gen (van een virus) te ‘sequencen’ – dat wil zeggen dat hij de volgorde van de basen bepaalde. Begin jaren 1980 ontwikkelden Jozef Schell en Marc Van Montagu aan zijn lab de eerste genetisch gewijzigde planten.

Fiers werd bekroond met meerdere Belgische en internationale onderscheidingen, onder andere de prestigieuze Robert Koch Prize in 1991. In 2008 haalde hij danzij zijn pionierswerk op het gebied van het genoomonderzoek ook onze lijst van Grootste Belgische Wetenschapper. Fiers was tot voor kort actief als wetenschappelijk adviseur bij de onderzoeksgroep moleculaire virologie aan het Vlaams Instituut voor Biotechnologie (VIB). De groep wordt vandaag geleid door Xavier Saelens.

Een universeel griepvaccin

Microbioloog Walter Fiers was één van de eersten die een vaccin probeerde te ontwikkelen dat levenslang immuniteit zou bieden tegen alle mogelijke varianten van het griepvirus. Hij stond in de jaren 1970 aan de wieg van een influenza-onderzoeksgroep aan de Universiteit Gent. Decennialang probeerde hij met zijn team te achterhalen wat er zo speciaal is aan het griepvirus, waarom het jaar na jaar verandert en zich zo snel over de hele wereld kan verspreiden.

In 1997, het jaar waarin hij met emeritaat ging, vroeg Fiers een patent aan voor de technologie om een universeel vaccin voor influenza type A te ontwikkelen. Dat is het gevaarlijkste griepvirus. Bij infectie leidt het vaak tot een hoge sterftegraad en is het verantwoordelijk voor pandemieën. Een universeel griepvaccin zou niet alleen jaarlijkse inentingen overbodig maken, maar ook bescherming bieden tegen pandemische soorten.

Onze redacteur Wim Swinnen sprak Fiers vorig jaar over het universeel griepvaccin. 'Een breed beschermend vaccin biedt de hoogste slaagkans. Als klinisch onderzoek bij een groot aantal proefpersonen niet zo duur was, zou ons vaccin allang op de markt zijn. Dat is vandaag het enige dat vaccinbedrijven tegenhoudt om hun producten te lanceren. Ze kijken naar elkaar en wachten af. Jammer dat vaccinbedrijven zo weinig risico’s nemen.’

Het volledige interview (Eos 5, 2018) kan je hierna lezen.

Hoe komt het dat griep zo besmettelijk is?

‘De boosdoeners zijn de oppervlakte-eiwitten hemagglutinine en neuraminidase. Ze bevinden zich aan de buitenkant van het griepvirus. Hemagglutinine zorgt ervoor dat het virus zich kan vasthechten aan het weefsel van de gastheer. Neuraminidase laat de virusdeeltjes, nadat die zich hebben vermenigvuldigd, vrijkomen uit de gastheercellen. Daardoor kan het virus zich verder verspreiden.’

‘Doordat deze eiwitten jaarlijks van samenstelling veranderen, kunnen er vrij makkelijk varianten ontstaan die min of meer aan de bestaande immuniteit ontsnappen en zich verspreiden. Dat proces heet antigene drift. Het ontstaan van gemuteerde griepvirussen verhoogt het risico op infecties en herinfecties bij mens en dier.’

‘Hemagglutinine en neuraminidase worden gebruikt om aan te duiden over welk subtype van het virus het gaat. Zo verwijst H1N1 onder meer naar het virustype dat in 1918 de Spaanse griep veroorzaakte, met een pandemie en tientallen miljoenen doden tot gevolg. H5N1 is een variant van het vogelgriepvirus, dat in uitzonderlijke gevallen de mens kan besmetten. Zo’n besmetting is in de helft van de gevallen dodelijk.’

‘Behalve de antigene drift, waarbij kleine genetische mutaties optreden in het virus, heb je ook de antigene shift; dan verschijnt er een totaal andere soort hemagglutinine en kan het virus van de ene diersoort naar de andere overspringen, en ook van dier naar mens. Ten gevolge van drift en shift is het virus in staat om te ontsnappen aan de immuniteit omdat het er niet langer door wordt herkend. En dan is de kans op exponentiële verspreiding van het nieuwe virus zeer groot.’

Griepvirussen lijken zich vooral te verspreiden vanuit het oosten, het zuiden en het zuidoosten van Azië. Hoe komt dat?

‘In het Verre Oosten leven mens en dier vaak dicht bij elkaar, wat het overspringen van virale mutanten veel makkelijker maakt. Zo zijn vogelmarkten in China broeihaarden van griepvirussen. Als daar een trekvogel terechtkomt die besmet wordt, kan de ziekte zich heel snel verspreiden. Het zijn de vogelgriepvarianten, ontstaan door mutaties, die tot epidemieën en pandemieën bij mensen kunnen leiden. Omdat deze varianten nieuw zijn, heeft de mens er geen verweer tegen.’

Hoeveel bescherming biedt de jaarlijkse griepprik?

‘Dit jaar was de bescherming zwak. Er worden nochtans heel wat inspanningen geleverd om te voorspellen welke virussen kunnen circuleren en hoe het vaccin het best kan worden samengesteld. Maar die voorspellingen zijn niet altijd eenduidig. Onderzoekers baseren zich onder andere op de nieuwe, opkomende virussen die epidemieën veroorzaken, en soms vergissen ze zich daarin.’

‘Doordat griepvirussen er telkens weer in slagen om als het ware onzichtbaar te worden voor ons immuunsysteem, moet de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) de samenstelling van het vaccin jaarlijks tweemaal herbekijken: in februari of maart voor het noordelijk halfrond en in september voor het zuidelijk halfrond. Om na te gaan of de antistoffen die het nieuwe vaccin opwekt voldoende reageren op de circulerende griepvirussen, zien de vaccinbedrijven zich ertoe verplicht om proefvaccinaties bij mensen uit te voeren.’

Hoe wordt het griepvaccin gemaakt?

‘De populairste methode maakt gebruik van bevruchte kippeneieren. Het griepvirus wordt erin geïnjecteerd, waarna het zich vermeerdert in de cellen van het kippenembryo. De techniek stamt al uit de jaren 1950, maar wordt vandaag nog altijd toegepast. Jonge kippenembryocellen zijn immers enorm gevoelig voor influenzavirussen en leveren daardoor de grootste opbrengst op. Vaccinbedrijven hebben tweemaal per jaar honderden miljoenen eieren nodig. Een alternatief is griepvirussen kweken in zoogdiercelculturen, maar dan zijn eieren veel goedkoper.’

‘Het vaccin dat het vaakst wordt toegediend, bestaat uit dode en dus onschadelijke deeltjes van de virusstammen die op dat moment in omloop zijn. Door deze deeltjes met een spuitje bij een gezond persoon in te brengen, wordt het immuunsysteem getraind om in de toekomst soortgelijke indringers te herkennen en aan te vallen. Dat gebeurt door afweerstoffen die ons lichaam aanmaakt tegen de griepvirusdeeltjes in het vaccin. Twee weken nadat we gevaccineerd zijn, heeft ons lichaam doorgaans voldoende afweerstoffen aangemaakt om ons te beschermen tegen de virussen. In de meeste gevallen duurt deze bescherming ongeveer een half jaar.’

Hoe kwam u erbij om op zoek te gaan naar een universeel griepvaccin?

‘Aanvankelijk, in de jaren 1950, deed ik onderzoek naar bacteriofagen (virussen bij bacteriën, red.) en enzymen die RNA of DNA kunnen afbreken. Na een tijd legde ik me toe op de bacteriofaag MS2. Dat is een RNA-virus dat de bacterie Escherichia coli infecteert. Met slechts vier genen behoort MS2 tot de kleinste virussen die er bestaan. In 1976 brachten we het volledige genoom van dat virus in kaart. Het was de eerste keer dat iemand de sequentie van een genoom integraal had ontcijferd, en het opende de deur voor het klonen van genen.’

‘We vroegen ons daarna af welk RNA-virus het relevantst is om te onderzoeken. Zo kwamen we uit bij het influenzavirus. We begonnen na te gaan hoe dit virus werkt en of er een oplossing mogelijk is voor de jaarlijkse epidemieën en pandemieën. Door influenzavirussen over verschillende jaren te vergelijken, ontdekten we hoe ze van gedaante veranderen om de immuunsystemen van mensen en dieren om de tuin te leiden. Zo levert de kleinste mutatie, waardoor een virus aan het afweersysteem ontsnapt, al een selectief voordeel op.’

‘Maar in tegenstelling tot hemagglutinine en neuraminidase bleek een deel van het oppervlakte-eiwit M2 voor alle menselijke griepvirussen vrijwel identiek te zijn. Zelfs bij pandemische griepstammen ondergaat het nauwelijks mutaties. Omdat het niet of zo weinig verandert, is dat segment herkenbaar voor het afweersysteem en vormt het een ideaal doelwit voor een universeel griepvaccin. Dat vaccin biedt dan bescherming tegen alle menselijke influenzavarianten van het type A, dus ook tegen onbekende.’

Inenting op jonge leeftijd met een dergelijk vaccin zou levenslange immuniteit tegen het menselijk influenzavirus garanderen en de jaarlijkse griepprik overbodig maken. Wat houdt vaccinproducenten tegen om het te commercialiseren?

‘De stap van het lab naar de mens is zeer risicovol. In 2005 nam het Brits-Amerikaanse bedrijf Acambis (een dochter van farmabedrijf Sanofi, dat recent het Gentse biotechbedrijf Ablynx overkocht, red.) de rechten op ons vaccin over, maar de stap naar de tweede fase van de klinische ontwikkeling ervan is nog altijd niet gezet. De tests die vereist zijn om het vaccin te laten goedkeuren door de FDA (Food and Drug Administration, het agentschap van de federale overheid van de VS, dat de kwaliteit van het voedsel en de medicijnen in brede zin controleert, red.), kosten enorm veel geld.’

Hoe zou u zich voelen als in de tussentijd een concurrerend bedrijf met een efficiënt universeel griepvaccin op de markt zou komen?

‘Ik zou niet het gevoel hebben dat mijn werk voor niets is geweest. Het belangrijkste is dat zo’n vaccin er komt. Wie het uiteindelijk ontwikkelt, speelt voor mij geen rol. Influenzavirussen behoren tot de virussen waaraan de menselijke populatie bijzonder gevoelig is, maar ik twijfel er niet aan dat we griep ooit de baas zullen worden.’

Xavier Saelens: ‘griepvirus is een taaie tegenstander’

Uit een samenwerking tussen Walter Fiers en zijn voormalig doctoraatsstudent Xavier Saelens begin jaren 1990 resulteerde een universeel griepvaccin. Nadat tests op muizen succesvol waren gebleken, werd het getest op mensen. Ook in die proeven bleek dat het experimentele vaccin veilig was. Verdere klinische ontwikkeling stagneerde echter.

‘In 2008 waren de resultaten van tests bij 79 gezonde jongvolwassenen duidelijk’, aldus Saelens. ‘Toen het experimentele vaccin met een adjuvant (een stof die de immunogeniteit van antigenen versterkt, red.) werd ingespoten, reageerden 19 van de 20 proefpersonen positief door in hun lichaam antistoffen tegen het vaccin aan te maken. Maar om aan te tonen dat het vaccin daadwerkelijk beschermt tegen griep, moet je een epidemiologische studie uitvoeren met een groep van zo’n duizend proefpersonen en een even grote controlegroep. Een andere manier om dit te testen is door een groep proefpersonen te vaccineren met een placebo en een andere met het experimentele vaccin, en ze daarna allemaal proefondervindelijk te infecteren met het griepvirus. Maar dergelijke klinische studies zijn nog niet uitgevoerd.’

‘Intussen stellen we ons ook enkele vragen bij het vaccin. Zo zagen we bij de proefpersonen die antistoffen aanmaakten dat die na zes maanden nauwelijks nog aanwezig waren. Dat suggereert dat een jaarlijkse inenting met een breed beschermend vaccin allicht alsnog nodig zou zijn. Daarmee zijn we nog altijd even ver van huis.’

‘Ondertussen is het patent op het griepvaccin van Walter Fiers verlopen en kan iedereen aan de slag met zijn methode. Daarnaast zijn er een aantal andere technieken ontwikkeld in laboratoria om een universeel griepvaccin tot stand te brengen. Daar zit zeker ook muziek in. Een voorbeeld is een DNA-vaccin, waarbij de gencode voor proteïnen van het virus wordt geïnjecteerd. In onze cellen maakt de code dan virale proteïnen of antigenen aan waarop het immuunsysteem vervolgens reageert. Daarnaast wordt sterk ingezet op vaccins die gebaseerd zijn op de zeldzame delen van hemagglutinine die bij alle influenzavirussen gelijk zijn.’

‘Maar de zoektocht naar de heilige graal van een universeel griepvaccin zal waarschijnlijk nog een hele tijd duren. Het lijkt er ook op dat wat we winnen aan breedte qua bescherming, samenhangt met de sterkte ervan. Het griepvirus is een taaie tegenstander; we zullen het waarschijnlijk nooit met tak en wortel kunnen uitroeien. Wat niet betekent dat we de sterftegraad bij infectie en de ernst van griepsymptomen niet aanzienlijk kunnen reduceren. Als we erin slagen het griepvaccin tweemaal beter te doen werken, zouden we al veel mensenlevens kunnen redden.’