Een koffielepel bodem bevat meer organismen dan er mensen zijn op aarde. Onder andere bacteriën en schimmels onder onze voeten leveren driekwart van alle medicijnen. Van antibiotica en antidepressiva tot kankergeneesmiddelen.
Een oplossing vinden voor antimicrobiële resistentie is misschien wel de grootste uitdaging waarmee de huidige gezondheidszorg kampt. Ziekteverwekkende bacteriën die resistent zijn tegen meerdere – soms nagenoeg alle – antibiotica rukken snel op. Het probleem is dat er nog zelden nieuwe antibiotica op de markt komen. Om ze te ontwikkelen zijn er grote investeringen nodig. Te groot, vonden de farmareuzen. Zij hebben zich uit het veld teruggetrokken.
Onder onze voeten zitten wellicht nog duizenden onbekende soorten antibiotica
Maar er is hoop. In 2015 werd er bij een bacterie in de grond van een grasveld in de Amerikaanse staat Maine een antibioticum ontdekt dat werkzaam is tegen een aantal resistente ziektekiemen. Onderzoekers dienden het veelbelovende middel, teixobactine, toe aan muizen met een huidinfectie veroorzaakt door MRSA (meticilline-resistente Staphylococcus aureus). Deze bacterie is resistent tegen alle antibiotica die op de markt zijn, maar bij een testfase in het lab bleek ze niet opgewassen tegen het nieuwe antibioticum. Bij de proefdieren overwon het ook een reeks andere ziektekiemen, waaronder resistente tuberculose.
De meeste experts zijn het erover eens dat teixobactine het topje van de ijsberg vormt. Onder onze voeten zitten wellicht nog vele duizenden onbekende soorten antibiotica.
Regelrechte medicijnmakers
Eén groep van bodembacteriën is heel bijzonder: de streptomyceten. Ze worden sterk geassocieerd met gezondheid. Beter nog, volgens moleculair bioloog Gilles van Wezel (Universiteit Leiden) zijn het regelrechte medicijnmakers.
‘Naast antibiotica produceren streptomyceten een breed scala aan andere belangrijke natuurstoffen, zoals antitumor-, antischimmel- en antiwormverbindingen.’ De verklaring daarvoor schuilt in de manier waarop deze organismen evolutionair gegroeid zijn. Streptomyceten lijken op schimmels. Ze zitten vast in de grond en maken daar een mycelium of dradennetwerk. Maar op een gegeven moment kunnen de voedingsstoffen in de grond opraken. Dan maken de bacteriën sporen. Net zoals die van paddenstoelen verspreiden ze zich, zodat de bacteriën hun leven elders kunnen verderzetten.
‘Stel dat je een mooi huis hebt en je wil ook een huis voor je kinderen bouwen, alleen heb je geen stenen’, zegt Van Wezel. ‘Wat je dan kan doen, is een deel van je eigen woning afbreken en ergens anders een huisje bijbouwen. Dat doen die bacteriën dus ook. Ze breken oude cellen van het mycelium af en gebruiken ze als nutriënten om sporen te maken.’
Tot zover alles goed. Maar op het moment dat de bacteriën bouwstenen gaan aanmaken, worden andere bacteriën daardoor aangetrokken. Ze komen af op voedingsstoffen als suikers en aminozuren. Die gaan sneller groeien en kunnen de eerste groep bacteriën zelfs overwoekeren. De belaagde bacteriën moeten hun bouwstenen verdedigen.
‘In de vergelijking van het huis moet je de bakstenen niet een nacht in de tuin laten liggen, want dan zijn ze ’s anderendaags verdwenen’, aldus Van Wezel. ‘Pas als je er een hek rondzet of je voor een alarminstallatie zorgt, heb je meer kans dat de stenen er de volgende ochtend nog liggen. De bacteriën ontwikkelen met andere woorden een verdedigingsmechanisme tegen onverlaten die het op hun bouwstenen hebben gemunt.’
Hier wordt het interessant voor mensen. ‘De wapens die deze bacteriën ontwikkelen, zijn eiwitten die wij ook kunnen gebruiken om onszelf tegen infecties en kanker te beschermen.’
Slapende antibiotica
De bodem is een potentiële medicijnfabriek. Toch zijn slechts enkele procenten van de ‘geneeskrachtige’ bacteriën ontdekt. Dat komt in de eerste plaats omdat heel wat bacteriën tot dusver niet in het laboratorium kunnen worden gekweekt. ‘Het grootste gedeelte van de bodembacteriën, naar schatting 90 procent, gedijt niet goed op voedingsbodems in het lab’, zegt Patrick Van Dijck, moleculair bioloog aan de KU Leuven.
‘Het is niet helemaal duidelijk waarom dat zo is. In elk geval is het niet eenvoudig om de ideale groeiomstandigheden en -media voor deze organismen te vinden. Sommige bodembacteriën groeien op bepaalde afbraakproducten van schimmels in de bodem. Daarnaast zijn ze vaak anaëroob: ze bevinden zich diep in de bodem en hebben geen zuurstof nodig om te groeien. Wil je die in het lab kweken, dan moet je al zonder zuurstof werken.’
‘Micro-organismen leven vaak in gemeenschappen’, vervolgt Van Dijck. ‘Sommige bacteriën zetten een bepaalde stof om in een ander product, waarna ze dat afscheiden. Vervolgens gebruiken andere bacteriën dat product. Dat wil zeggen dat als je die twee soorten bacteriën niet samen hebt in je lab, je ook geen groei kunt hebben.’
Daar stoppen de problemen niet. ‘De meeste micro-organismen in de natuur brengen het grootste gedeelte van de tijd slapend door. Ze wachten op de ideale omstandigheden om te groeien’, aldus Van Dijck. ‘Daarbij kunnen allerlei factoren een rol spelen, zoals vocht of bepaalde enzymen. Schimmels en veel bacteriën overleven als sporen – dat zijn de resistente vormen van deze organismen. Op die manier kunnen ze heel lang blijven bestaan. Ze kiemen pas als ze een bepaalde trigger krijgen, bijvoorbeeld door licht, warmte of voedingsstoffen.’
Ook signaalmoleculen kunnen een trigger zijn om te kiemen. ‘Stel, je neemt een machinegeweer en gaat New York in. Je hebt er één vijand, maar je begint in het wilde weg iedereen neer te maaien die je tegenkomt. Dat is niet zo efficiënt. Na een tijd heb je geen munitie meer en komt die vijand toch om de hoek. Je moet de vijand ergens aan herkennen; dan pas kan je aanvallen’, zegt Gilles van Wezel. ‘Omdat het zoveel energie kost, produceren bacteriën alleen maar verdedigingswapens zoals antibiotica, antikanker- en antiwormstoffen als dat echt nodig is. Dat is het moment waarop ze zich verenigen tegen andere bacteriën, wormen, schimmels, amoeben, noem maar op. Hierbij herkennen ze signalen die door een specifieke vijand worden afgegeven.’
Als onderzoekers slapende antibiotica willen ‘wakker’ maken, dan moeten ze eerst beter begrijpen welke signalen in de bodem leiden tot de productie van deze stoffen. Bacteriën produceren signaalmoleculen voor onderlinge communicatie – er ontstaat een hele kakofonie van signalen. Op basis daarvan beslissen ze of ze allerlei genen aan of juist uit moeten zetten, zodat de juiste moleculen op het juiste moment worden geproduceerd.
‘Antibiotica en heel wat andere medicijnen kunnen we niet in een lab of fabriek aanmaken omdat we de methoden niet kennen om hun genetische informatie te ontsluiten’, stelt Van Wezel. ‘Ze worden in de bodem onder specifieke omstandigheden geproduceerd en als je die niet kunt nabootsen in het lab, gebeurt er niets.’
Fabriekjes
Als bacteriën niet willen werken in het lab, dan moeten wij werken in de bodem. Dat dachten Kim Lewis, Slava Epstein en enkele collega’s van de Northeastern University in Boston toen ze enkele jaren geleden de iChip ontwikkelden (zie kaderstuk). Dat is een toestelletje waarmee individuele cellen van bodembacteriën worden gesorteerd in aparte ‘kamertjes’, waarna het terug in de grond wordt begraven. Het waren Lewis en zijn team die in 2015 op de werking van teixobactine zijn gestoten, dankzij de iChip.
‘In iChips kan je bacteriën niet afzonderlijk, maar met twee of drie tegelijk kweken. Op die manier krijg je competitie en synergiën’, stelt Van Wezel. ‘Je ziet andere responsen dan wanneer je bacteriën alleen laat groeien.’
Ook Patrick Van Dijck en zijn onderzoeksteam zien mogelijkheden in de iChip. ‘De sporen die door bepaalde bacteriën worden aangemaakt, geven we eerst een korte hitteschok – 43 graden Celsius gedurende 15 minuten – om ze te activeren. Of we geven ze in het lab voldoende tijd om te kunnen starten met groeien. Vervolgens brengen we ze in een iChip, waar de bacteriecellen zich veel sneller gaan delen. Terug in het lab laten we ze verder groeien op diverse voedingsbodems om ze zoveel mogelijk verschillende signaal- of verdedigingsmoleculen te laten aanmaken.’
‘Een typisch fenomeen bij bodembacteriën is quorum sensing of genexpressie die van celdichtheid afhankelijk is’, zegt Van Dijck. ‘Als je slechts een paar bacteriën hebt, zullen ze niet zo goed groeien. Maar met veel bacteriën samen gaan ze een bepaalde molecule maken en die afscheiden. Andere bacteriën detecteren die als het signaal dat de omstandigheden van die aard zijn dat ze goed kunnen groeien. In de farmaceutische sector wordt momenteel op intensieve wijze onderzoek verricht naar deze quorum sensing-moleculen. Ze zoeken daar bijvoorbeeld naar een methode die bij bepaalde bacteriën het quorum-systeem uitschakelt om bepaalde aandoeningen te behandelen.’
Paniek op congressen
Sommige ziektes kan je met antibiotica niet aanpakken. Volgens Van Dijck worden schimmelinfecties in de nabije toekomst een belangrijk probleem. Die kan je niet weren of doden met antibiotica.
‘Cellen van bacteriën, die we gebruiken voor antibiotica, zijn totaal anders dan menselijke cellen. Daarom zijn er zoveel antibiotica nodig om werkzaam te zijn – een doorsnee kuur duurt drie weken. Schimmelcellen zijn eukaryote cellen, wat betekent dat ze een celkern hebben en dat ze dus heel goed lijken op menselijke cellen. Daardoor is het risico groot dat een antischimmelproduct niet (alleen) inwerkt op de schimmelcellen, maar ook op onze eigen cellen. En dan lukt de behandeling niet.’
Van Dijck en zijn collega’s onderzoeken in zijn lab bodemmonsters om bruikbare medicijnen te vinden die er wel in slagen om schimmelinfecties het hoofd te bieden. ‘Tegenwoordig worden drie klassen van antischimmelmiddelen gebruikt. De laatste die wetenschappers hebben gevonden, echinocandinen, zijn de beste, maar daar is ook al resistentie tegen. Ook tegen middelen van de andere klassen is er al veel resistentie. En als dat niet het geval is, dan zijn ze licht toxisch voor mensen.’
‘Een schimmelinfectie bij de mens wordt doorgaans veroorzaakt door een geslacht van gisten dat Candida heet. De schimmels die bij de mens de meeste ziekten veroorzaken zijn de Candida albicans, gevolgd door Candida glabrata. In 2009 dook er vanuit het niets een nieuwe soort op: Candida auris. Deze bleek multiresistent te zijn en veroorzaakte enige paniek op wetenschappelijke congressen.
‘C. auris is plots wereldwijd verschenen’, licht Van Dijck toe. ‘Het is niet duidelijk waar de schimmelsoort vandaan komt. Wat niet wegneemt dat het in de lijn der verwachtingen ligt dat dergelijke schimmels nu en dan opduiken. En het probleem zal nog groter worden dan met bacteriën, omdat er zo weinig nieuwe moleculen in de pijplijn zitten. De meeste grote farmabedrijven zijn gestopt met onderzoek naar nieuwe antischimmelproducten omdat ze niets meer vonden.’
‘Ik heb zelf bij Janssen Pharmaceutica gewerkt. Daar werd heel wat geld besteed aan onderzoek naar antischimmelproducten, maar na hun successen in een van de drie klassen hebben ze geen enkel nieuw medicijn meer kunnen ontwikkelen. De afdeling die zich hiermee bezighield, is intussen opgedoekt. Ook bij Merck werkt niemand er nog aan. Enkel bij Pfizer en Astellas wordt er nog naar gezocht.’
Het meeste onderzoek gebeurt vandaag in kleine biotechbedrijven en academische laboratoria, meent Van Dijck. ‘Ons onderzoek is specifiek gericht op antischimmelproducten. Al kan je met de extracten van de bacteriën die wij isoleren ook tests doen om andere geneesmiddelen te ontwikkelen. Bijvoorbeeld om tumorcellijnen of eiwitten betrokken bij kanker af te remmen.’
Bacterie-DNA
Ook wat betreft probiotica, voedingsmiddelen met micro-organismen waaraan een gezondheidsbevorderende werking wordt toegeschreven, zou de bodem zich weleens als een schatkamer kunnen ontpoppen. Neem nu Mycobacterium vaccae. Uit onderzoek in Bristol blijkt dat deze bacterie bepaalde neuronen stimuleert en het zogenoemde gelukshormoon serotonine produceert. Dat biedt perspectieven voor nieuwe antidepressiva. Muizen die M. vaccae kregen toegediend, werden minder angstig en leerden beter hun weg te vinden in een doolhof.
‘Deze bacterie zou kunnen werken als een microbiologisch voedingssupplement. Ze bevordert de gezondheid van de gastheer door het microbiële evenwicht in de darmflora te verbeteren’, meent Van Dijck. ‘Je hebt microbacteriën die ervoor zorgen dat sommige bacteriën in onze darmen beter groeien en andere minder. Geen wonder dat zoiets een effect heeft. Alleen vinden studies daar geen hard bewijs voor; het blijft bij enkele correlaties.’
‘Hetzelfde geldt voor een andere zogeheten veelbelovende bodembacterie, Clostridium sporogenes. Als die wordt geïnjecteerd in tumoren zou ze kankercellen doden en gezonde cellen intact laten. Al blijft ook dat speculatief en is nader onderzoek nodig.’
Andere gebieden lijken realistischer, en even beloftevol. Wetenschappers werken aan nieuwe technieken om grote aantallen bacteriën te sequencen en de genetische eigenschappen ervan snel in kaart brengen, of zelfs te voorspellen wat ze kunnen produceren. ‘We hoeven een bacterie niet noodzakelijk meer te laten opgroeien’, zegt Van Wezel. ‘Je neemt er het DNA van, bouwt het na en laat het in een andere gastheer groeien. Deze techniek kent een steile opmars.’
Wat de wetenschappers in wezen met de techniek doen, is zoeken naar een methode om zo goedkoop mogelijk DNA te synthetiseren. ‘In theorie zou je het DNA van alle antibioticaclusters en antikankerverbindingen kunnen maken, in andere gastheren stoppen en dan kijken wat er uitkomt’, aldus Van Wezel. ‘Vandaag liggen de kosten voor DNA-synthese nog hoog. In de toekomst, als de synthese goedkoper is, kunnen we honderdduizenden bacteriën onderzoeken. Dat zal een enorme stap voorwaarts zijn.’
