Dat vrouwen geen nieuwe eicellen zouden aanmaken na hun geboorte – een dogma in de biologie – klopt misschien niet.
De afgelopen zeventig jaar hebben wetenschappers ons geleerd dat vrouwelijke zoogdieren worden geboren met een eindige voorraad eicellen in hun eierstokken. Deze voorraad zou tijdens hun leven gestaag afnemen. Bij mensen slinkt hij tot aan de menopauze, dan stort hij volledig in. Steeds meer onderzoek trekt dogma in twijfel.
In de voorbije twintig jaar hebben wetenschappers cellen geïdentificeerd in de volwassen eierstokken van muizen, koeien, varkens, niet-menselijke primaten en mensen die - onder bepaalde omstandigheden - in staat lijken om nieuwe oöcyten (onrijpe eicellen) aan te maken. Of die cellen levensvatbare eicellen kunnen worden, weten onderzoekers nog niet zeker. Niettemin wakkeren de bevindingen een fel debat aan binnen de voortplantingsbiologie en werpen ze een prikkelende - en controversiële - mogelijkheid op: de veroudering van eierstokken is wellicht veel dynamischer dan we dachten – en misschien zelfs omkeerbaar.
‘Vroeger was elk antwoord op vragen over onvruchtbaarheid of de menopauze gebaseerd op het idee dat vrouwen over een vast aantal eicellen beschikken,’ zegt Jonathan Tilly, bioloog aan de Northeastern University. ‘Maar wat als dat toch niet zo is?’
Nieuw inzicht in de eierstokken
Al in de jaren 1920 kwamen wetenschappers voor het eerst op het idee dat eierstokken gedurende het hele leven nieuwe eicellen zouden kunnen aanmaken. Na invloedrijk onderzoek in het midden van de twintigste eeuw door de Britse Solly Zuckerman, verloor dat idee aan kracht. Zuckerman telde eicellen bij dieren in verschillende levensfasen. Hij constateerde tijdens zijn experimenten geen vorming van nieuwe eicellen en concludeerde daarom dat eierstokken simpelweg geen nieuwe cellen konden aanmaken.
Zijn conclusie bleef onbetwist tot 2004, toen Tilly en zijn team een artikel publiceerden in Nature waarin ze betoogden dat het idee van een vaste eicelvoorraad wiskundig niet klopte. Dat heeft te maken met een proces dat folliculaire atresie wordt genoemd: de natuurlijke degeneratie en afsterving van oöcyten voordat ze tot rijpe eicellen kunnen uitgroeien. De snelheid waarmee oöcyten afstierven, leek niet te stroken met het aantal dat later in het leven overbleef. Deze discrepantie ‘wees erop dat er op een of andere manier nieuwe eicellen ontstaan’, zegt Tilly.
‘Je maakt deel uit van een gemeenschap met bepaalde opvattingen. Als je tegen de gangbare opvattingen ingaat, is het moeilijk om financiering te krijgen’
Tilly meende dat de zogeheten oögoniale stamcellen nieuwe oöcyten moesten produceren – net zoals spermatogoniale cellen in de testikels sperma blijven aanmaken. Stamcellen zijn zeldzame, niet gespecialiseerde cellen die zich tot verschillende celtypen kunnen ontwikkelen. Ze zijn ongelooflijk nuttig voor het herstel van het lichaam.
In 2009 slaagden onderzoekers van de Shanghai Jiao Tong-universiteit erin om oögoniale stamcellen uit volwassen muizen te isoleren. Ze bestudeerden hun vermogen tot het vormen van eicellen. Tilly en anderen toonden in 2012 aan dat de stamcellen ook in volwassen menselijke eierstokken voorkomen.
In 2017 gebruikte het team van Tilly een genetische techniek om vrouwelijke muizen zo te manipuleren dat alle nieuwe gevormde oöcyten onder een microscoop fluorescerend groen zouden oplichten. Uit hun resultaat bleek dat de nieuwe oöcyten niet alleen nieuwe eicellen aan de voorraad toevoegen, maar ook dat ze levensvatbaar muizennageslacht konden produceren.
In 2023 rapporteerde het team van Tilly dat oögoniale stamcellen bij muizen tot op hoge leeftijd aanwezig blijven. Hun vermogen om nieuwe oocyten te genereren lijken ze wel te verliezen wanneer belangrijke ontwikkelingsgenen inactief worden. Datzelfde patroon werd waargenomen in menselijk eierstokweefsel en verklaart mogelijk waarom oögoniale stamcellen na de menopauze nog steeds bestaan.
Sommige wetenschappers staan uiterst sceptisch tegenover het hele idee van oögoniale stamcellen. Zij beschouwen het werk van Zuckerman uit de jaren vijftig als het definitieve antwoord op de vraag of de eierstokken nieuwe eicellen kunnen aanmaken. Evelyn Telfer, hoogleraar reproductieve biologie aan de universiteit van Edinburgh, merkt op dat een wetenschappelijke consensus, eenmaal gevormd, moeilijk te weerleggen is. ‘Je maakt deel uit van een gemeenschap, en die gemeenschap heeft bepaalde opvattingen. Als je tegen de gangbare opvattingen ingaat, is het moeilijk om financiering te krijgen.’
Telfer stond aanvankelijk zelf nog terughoudend tegenover de bevindingen van Tilly. Maar na een samenwerking tussen de twee voor een onderzoek met menselijk eierstokweefsel, is ze ervan overtuigd geraakt dat er in volwassen eierstokken cellen bestaan die zich onder bepaalde omstandigheden kunnen ontwikkelen tot oöcytachtige structuren. ‘Die cellen ondergingen een transformatie binnen het weefsel,’ zegt ze. ‘Ze vormden iets wat leek op follikels’ – de met vloeistof gevulde zakjes in de eierstokken waarin eicellen zich ontwikkelen.
Sommige wetenschappers twijfelen nog steeds aan het bestaan van oögoniale stamcellen. Maar, zegt Telfer, velen zijn inmiddels overgegaan op de volgende vraag: als ze bestaan, wat kunnen ze dan doen?
Onvermijdelijke uitputting
Aaron Hsueh, hoogleraar verloskunde en gynaecologie aan de universiteit van Stanford, zegt dat Tilly’s methoden – waarbij hij gepatenteerde antilichamen gebruikt om het bestaan van deze cellen die eicellen vormen aan te tonen – twijfelachtig zijn. ‘Ik ben niet helemaal tegen dit idee [van ovariële stamcellen], maar ik ben wel tegen Tilly’s aanpak,” zegt Hsueh.
Tilly zegt op zijn beurt dat zijn antilichamen verkrijgbaar zijn bij een commerciële leverancier en dat Hsueh selectief studies heeft gekozen om zijn eigen ideeën te ondersteunen. ‘Hij negeert het feit dat er sinds ons eerste artikel in Nature uit 2004 bijna honderd peer-reviewed artikelen zijn gepubliceerd door talrijke laboratoria over de hele wereld die het bestaan van oögoniale stamcellen of het optreden eicelvorming tijdens de volwassenheid ondersteunen.’ Telfer is er weliswaar van overtuigd dat oögoniale stamcellen bestaan, maar zegt dat het onduidelijk is of ze levensvatbare menselijke eicellen kunnen produceren.
Hoe dan ook: dit onderzoek verandert de kijk van sommige wetenschappers op de eierstok zelf. Decennialang werd de menopauze gezien als de onvermijdelijke uitputting van een vaste voorraad eicellen. Maar als dat proces kan worden gestopt of omgekeerd, zou de biologie van de reproductieve veroudering wel eens veel minder statisch kunnen blijken dan wetenschappers ooit dachten.
Een groter systeem
Oöcyten ontstaan bij volwassen, zouden volgens Tilly bruikbaar kunnen zijn voor behandelingen tegen onvruchtbaarheid. Hij hoopt ook dat oögoniale stamcellen de ovariële functie bij kankerpatiënten kunnen herstellen. Misschien zullen ze op een dag de symptomen van de menopauze kunnen behandelen of zelfs de menopauze uitstellen, waardoor vrouwen langer gezond zouden kunnen blijven. Eierstokken zijn echter complexe systemen, en wetenschappers weten gewoonweg niet of het aanmaken van nieuwe eicellen die effecten zou hebben. ‘Bij de eierstok gaat het niet alleen om de eicellen’, benadrukt Telfer.
Eicellen bestaan niet op zichzelf; ze bevinden zich in follikels en worden ondersteund door omliggende niet-reproductieve cellen die hormonen produceren en de ontwikkeling van de eicellen reguleren. Naarmate de eierstokken verouderen, worden die weefsels volgens Telfer ‘steeds vezeliger en veranderen ze mechanisch’, wat mogelijk de signalen verstoort die nodig zijn om oögoniale stamcellen goed te laten functioneren.
Tilly vergelijkt de eierstok met een huis en de stamcellen met de bewoners ervan. De stamcellen, zegt hij, kunnen nog lang na de menopauze aanwezig zijn, maar ‘het huis is in verval geraakt. De omgeving waarin [de cellen] zich bevinden, functioneert niet meer naar behoren om hun activiteit te ondersteunen.’
Het eerste doel is niet om baby’s te produceren, maar om te werken aan het herstel van de natuurlijke hormoonfunctie bij mensen die ze zijn kwijtgeraakt
Maar misschien is het ‘huis’ niet altijd nodig. Het lab van Tilly werkt aan platforms om gemanipuleerd eierstokweefsel te kweken. Die organoïden bevatten zowel de eigen oögoniale stamcellen van de patiënt als hormoonproducerende ondersteunende cellen. Het eerste doel is niet om baby’s te produceren, maar om te werken aan het herstel van de natuurlijke hormoonfunctie bij mensen die ze zijn kwijtgeraakt.
Wetenschappers zouden op een dag de oögoniale stamcellen van een persoon voor of na de menopauze kunnen afnemen en opslaan, ze buiten het lichaam als organoïden laten groeien en het weefsel opnieuw implanteren wanneer dat nodig is. De organoïden hoeven niet in de eierstok zelf te worden geplaatst – ze zouden bijvoorbeeld in de arm kunnen worden geïmplanteerd. Het geïmplanteerde weefsel zou dan de natuurlijke hormoonproductie herstellen, net zoals hormoonvervangende therapie dat nu doet. Maar die laatste kan ongewenste bijwerkingen hebben, is niet altijd effectief en voor sommige mensen niet aan te bevelen.
Het lab van Tilly heeft slapende oögoniale stamcellen geïsoleerd uit eierstokweefsel dat vrouwen tientallen jaren na de menopauze doneerden, maar dit onderzoek is nog niet gepubliceerd, zegt hij. ‘Het verandert echt ons perspectief op de vraag waarom eierstokken uitvallen’, zegt hij. Zijn team hoopt ook te onderzoeken of oögoniale stamcellen van vrouwen die de menopauze al achter de rug hebben, kunnen worden ‘gewekt’ en ertoe kunnen worden aangezet om weer levensvatbare eicellen te produceren. ‘Dit onderzoek zit nog in een vroeg stadium, maar ziet er veelbelovend uit’, zegt Tilly.
Hoe veelbelovend de resultaten ook zijn, we zijn nog ver verwijderd van een goedgekeurde behandeling op basis van oögoniale stamcellen. Onderzoekers moeten nog vaststellen of de implantaten van in het laboratorium gekweekt eierstokweefsel veilig zijn en op de lange termijn betrouwbaar functioneren. ‘We moeten nog veel meer fundamenteel onderzoek doen,’ zegt Telfer. Als slapende regeneratieve cellen echter kunnen overleven, zouden ze de toekomst van vruchtbaarheids- en menopauzebehandelingen wel eens kunnen bepalen.
